獨家專訪2025諾獎得主坂口志文：癌癥免疫療法最接近臨床應用

要成就一番事業，你需要“門”和“橋”。所謂“門”，是指有時你必須關上門，專注于你正在做的事情，把外界的干擾排除在外。但有時你也必須打開門，用“橋”來與其他人溝通與合作。

文丨新京報記者 謝蓮

編輯丨胡杰

校對丨陳荻雁

?本文6500字閱讀10分鐘

大學時期，坂口志文第一次系統性地接觸到了免疫學。在攻讀博士學位期間，他找到了真正感興趣的研究點并為此毅然中斷學業，以研修生的身份加入了一個專門的研究團隊。自此，他開始了近半個世紀的免疫耐受與自身免疫疾病的研究生涯。

1977年，坂口志文被一項關于新生小鼠的實驗所吸引——新生小鼠被摘除胸腺后，會出現嚴重的自身免疫性炎癥。在坂口志文看來，當時的主流理論無法完全解釋這些現象，以此為契機他正式開啟了自己的研究。

1995年，坂口志文首次發現了“調節性T細胞”（Regulatory T Cells，Treg），認為其可以有效阻止免疫系統攻擊人體自身。但在當時，他的發現并未得到主流學界的認可。面對質疑、冷遇，坂口志文沒有放棄。

“我們必須始終牢記自己最初的想法。當面對困境的時候，回到原點堅持做自己想做的事情，這樣才能不迷失本心。”近日，坂口志文在接受新京報記者連線采訪時強調，做研究必須堅持“素心”，他本人正是如此一路走來。自1982年首次發表相關論文，坂口志文在免疫學方面的研究已持續了近半個世紀。

坂口志文。圖源：大阪大學官網

2001年，來自美國的科學家瑪麗·E·布倫科與弗雷德·拉姆斯德爾發現了一種被命名為Foxp3的基因，認為該基因突變會導致一種罕見的遺傳性自身免疫疾病。兩年后，坂口志文證實了Foxp3是“調節性T細胞”發育與功能的主要調控基因。

2025年10月6日，瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予來自美國系統生物學研究所的布倫科、索諾瑪生物治療公司的拉姆斯德爾以及來自日本大阪大學的坂口志文，以表彰他們在外周免疫耐受領域的突出貢獻。

諾貝爾獎委員會主席歐萊·卡珀評價稱，“他們的發現徹底改變了我們對免疫系統運作機制的理解，解釋了為何大多數人不會患上嚴重的自身免疫疾病。”更重要的是，對“外周免疫耐受”機制的理解，推動了癌癥及許多自身免疫疾病的治療進展。

坂口志文1951年出生于日本滋賀縣長濱市，1983年在京都大學獲得博士學位，后在美國約翰斯·霍普金斯大學等多所高校及研究機構開展研究。目前，坂口志文在大阪大學免疫學前沿研究中心擔任榮譽教授。10月29日，坂口志文在大阪大學接受了新京報記者的獨家視頻專訪。

“獲獎是極大的榮譽”

新京報：坂口教授，衷心祝賀你獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎。距離你獲知得獎消息已經20多天了，現在感受如何？最近都在忙些什么？

坂口志文：獲得諾貝爾獎對我來說是極大的榮譽，我也非常開心能得獎。這些天來，一直在忙于接受各種媒體的采訪。

新京報：你是因為在外周免疫耐受領域的發現而獲獎，能否用簡單的語言給我們解釋一下“外周免疫耐受”的含義？它對于我們普通人意味著什么？

坂口志文：我們的免疫系統保護我們免受微生物入侵我們的身體，譬如病毒和細菌；但同時，它不應該與我們自己的身體細胞或組織發生反應——如果發生反應，可能會對我們的身體造成損害，引起自身免疫疾病。此外，如果免疫系統與我們腸道中的菌群發生反應，那么可能會導致炎癥性腸病；如果與環境中的物質發生過度反應，則可能導致過敏。也就是說，免疫系統不僅保護我們的身體，有時候也會帶來危險。

所謂“免疫耐受”，就是指免疫系統如何作用于人體組織。那么，它的作用機制是什么？應答機制又是怎樣的？這就是我的研究興趣所在。隨后我們發現，在免疫耐受機制中，我們體內存在一種能夠抑制免疫反應的特殊淋巴細胞。這一類淋巴細胞如今被稱為“調節性T細胞”。

我們的發現簡而言之就是“調節性T細胞”即Treg如何參與免疫耐受。當Treg的數量減少或是功能變弱，一些自身免疫疾病或其他免疫疾病就會發生，其機制是什么，我們又該如何預防以及治療這些疾病，這就是我們一直在做的事情，也是現在仍感興趣的事情。

新京報：你和兩位美國科學家瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾共同獲獎，他們發現Foxp3基因突變引發自身免疫疾病。隨后，你將Foxp3基因和“調節性T細胞”聯系起來，證明Foxp3是“調節性T細胞”發育與功能的主控基因。你是如何想到并成功將二者聯系起來的？

坂口志文：瑪麗和弗雷德發現了Foxp3基因，他們對Foxp3基因感興趣是因為有一種罕見的人類疾病，叫作IPEX癥候群。IPEX是免疫缺陷的意思，表現為腸病、多內分泌病等癥狀，疾病基因在X染色體上，他們鑒定并分離出了這個基因。

但他們不知道的是，那個基因是怎么引起自身免疫疾病的。2001年，他們發表了一篇關于Foxp3的論文。包括我們在內的很多人都對這個基因產生了興趣，因為這種疾病與我們在移除“調節性T細胞”后所觀察到的現象非常相似。

從此我們開始研究Foxp3和“調節性T細胞”的關系。非常幸運的是，我們第一個證明了Foxp3基因控制著“調節性T細胞”的發育和功能。并且我們發現如果在其他普通T細胞中誘導Foxp3基因表達，可以將它們轉化為“調節性T細胞”。這也是為何Foxp3被稱為“調節性T細胞”的“主控開關”。

為什么我們能成功證明這一點？因為我們知道可以通過標志分子CD25來定義“調節性T細胞”。1995年，我們發現CD4+ T細胞群體中有10%的細胞表達CD25；這10%的CD4+ T細胞，就是“調節性T細胞”。Foxp3基因由“調節性T細胞”特異性表達，與CD25+ CD4+T細胞相一致。

就這樣，Foxp3基因和“調節性T細胞”建立了關聯，并進一步被發現與自身免疫疾病、1型糖尿病、炎癥性腸病、過敏反應，以及罕見人類疾病IPEX癥候群都有著密切關系。我們此前在小鼠身上已經發現去除Treg會引起自身免疫疾病或其他疾病，現在，小鼠的實驗結果和人類的疾病聯系起來了。正因為如此，“調節性T細胞”對人體很重要，它們的異常甚至可能成為某些罕見疾病的成因。隨著Foxp3 基因的發現，人們進一步揭示了其與多種人類疾病之間的密切關聯。

很多人現在開始認識到“調節性T細胞”的重要性，并以“調節性T細胞”為基礎開發針對各種免疫疾病的全新治療方法。

當地時間2025年10月6日，日本大阪，2025年諾貝爾生理學或醫學獎得主之一、日本大阪大學免疫前沿研究中心教授坂口志文（Shimon Sakaguchi）出席新聞發布會。圖/IC photo

“希望能夠治療各種免疫相關的疾病”

新京報：對普通公眾來說，我們關注更多的可能還是這項研究的現實應用。我們了解到，基于你的研究，針對自身免疫病、癌癥和器官移植的細胞療法正在開發中。那么，你認為未來10年，哪個領域最有可能率先取得突破？這個過程中還有哪些新的挑戰待解決？

坂口志文：就像前面提到的，我們希望免疫系統能保護我們自己，同時也希望免疫系統——也就是淋巴細胞，能夠攻擊癌細胞。如果能夠做到這一點，就既能治療癌癥，又能在器官移植后防止排斥反應的發生。

目前，我認為最接近臨床應用的領域是癌癥免疫療法。如今，免疫檢查點阻斷療法（Immune checkpoint blockade，ICB）、單克隆抗體療法已經被證明是有療效的，然而，它們的總體有效率仍只有約20%至30%，還不能實現對癌癥的完全治愈。究其根本，是因為抑制免疫的“調節性T細胞”在癌癥組織中大量存在。如果可以減少它們在癌癥組織中的數量或是削弱它們的功能，那么我們就可以期待對抗癌癥的免疫力由此得到提升。

所以，如果我們將目前的癌癥免疫療法與減少Treg數量或弱化其功能的治療方法相結合，我們相信可以使目前的癌癥免疫治療更加有效。尤其是在癌癥早期階段的干預，或許可以預防癌癥的擴散和復發——也就是說，當機體出現癌變，如果在那個階段我們就能夠加強我們的免疫反應，我們就可以控制癌癥的進展。

目前，大約90%的癌癥死亡是由于癌細胞轉移。如果我們能減少50%的晚期轉移，這意味著我們可以挽救50%的癌癥患者。這是我們正在做的事情。如果能夠實現這一目標，那么基于“調節性T細胞”的研究無疑將會對癌癥免疫療法作出重大的貢獻。

另一個方面是關于免疫抑制，如何抑制不良的免疫反應，如自身免疫疾病、過敏反應，或器官移植后的器官排斥反應等。因此，對于新一代免疫抑制療法來說，可能就是基于“調節性T細胞”的。它們自然存在于我們的身體中，如果能夠促進其增殖或增強其抑制功能，就有可能會獲得一種更天然、更高效的免疫抑制方式。總的來說，我們希望能夠治療各種免疫相關的疾病。

新京報：我想這將讓世界各地的很多人受益。

坂口志文：我們希望如此。

新京報：所以你當前的研究重點還是在“調節性T細胞”這個領域及其應用？另外在你看來，免疫學的下一個“未解之謎”是什么？

坂口志文：確實，我們仍在研究基礎免疫生物學，尤其是“調節性T細胞”，以及我們如何將它們應用于臨床，如何治療癌癥、自身免疫疾病等，這就是我們目前研究的主要焦點。

關于免疫學的未來，當前一個引人注目的主題是關于神經系統變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病等。以前，我們沒有想過免疫反應是如何參與這些神經性疾病，甚至是常見的代謝性疾病，如肥胖癥。但如今的研究已經表明，這些神經性疾病也涉及炎癥反應，因此Treg有可能可以幫助控制這些炎癥反應。如果基于Treg開展研究，相信我們可以以某種方式阻止這種神經性疾病的進展。

“期待日中能有更積極的合作”

新京報：據了解，你和中國許多高校、醫學院聯系密切，也曾多次前往中國參加學術活動。你對中國的免疫學研究有怎樣的印象？和中國科學家合作有何感受？

坂口志文：是的，我一直在和許多中國免疫學家合作以及互動，我也有很多來自中國的研究生學生。現在，我也有兩個來自中國的博士后。他們都很優秀，接受過很好的教育。

中國的免疫學現在非常活躍，可能比日本更活躍。中國經常舉辦免疫學的學術會議，召集來自不同國家的免疫學家聚在一起。中國的科學發展變得比以前更強大了，我相信我將看到來自中國免疫學家提出的非常新穎的東西。

新京報：你曾在采訪中指出日本的基礎研究經費不足，目前中國正持續加大對基礎科學的投入，你如何看待未來中日兩國在基礎科學領域，特別是在免疫學領域開展更深層次合作的前景？

坂口志文：我們期待日本和中國能有更積極的合作。我最近在接受采訪時也談到了，日本對基礎科學的支持與其他國家相比力度不足。然而，從長遠來看，基礎科學不僅對經濟很重要，它也會塑造一種文化。

我認為，在亞洲國家中加強合作也很重要。現在，免疫學在日本、中國和韓國都很活躍，我們每年都有聯合學術會議，交流日益頻繁。我也期待通過這些互動，能孕育出更多重要而嶄新的發現。

新京報：雖然你提到日本的基礎科學研究經費不足，但實際上日本獲諾獎的科學家正越來越多。你是日本第6位獲諾貝爾生理學或醫學獎的科學家，也是第29位獲諾獎的日本科學家。在你看來，為何越來越多日本科學家能夠獲得諾獎？

坂口志文：科學本身在各個國家之間是共通的、沒有國界的。如今獲取信息已經極為容易，如果你問我（日本）有什么特別之處，我想也許是出于一種“傳統”。

19世紀中開放國門后，日本政府派出了許多學生到國外學習，譬如到德國，學習細菌學、免疫學或其他科學。之后他們回到日本，將知識傳遞給下一代學生。漸漸地，他們不僅僅滿足于引進西方的知識，而是開始形成并發展出屬于自己的思想與理念。

我的職業生涯開始于看到日本愛知縣癌癥中心的一項實驗——他們在新生的小鼠身上切除了胸腺，隨后小鼠出現了自身免疫性炎癥，這是日本科學家的一項原創發現。我對于原創研究非常感興趣，渴望著從來沒有任何國家任何人從事過的研究內容。

在這樣的傳統中，可能需要更多時間來建立自己的科學。但一旦傳統堅持下去了，我認為一些原創的東西將會得到發展。

“堅持自己的興趣很重要”

新京報：你數十年的研究經歷對于許多年輕的研究人員來說相當鼓舞人心。最初是什么讓你進入了免疫學研究領域？你認為它最有趣的點是什么？

坂口志文：我最開始對自身免疫性疾病感興趣，是因為正如我所說，免疫系統本應保護我們自己，但有時它也會攻擊自己的組織并引發疾病。這種自我與非我的區分，是一件非常有趣的事情。那么，這是什么機制呢？如果我們理解了這種“自我識別”、“免疫識別”的基本原理，也許我們就可以解釋自身免疫疾病是如何發生的。這就是我對免疫學感興趣的原因。之后，我在這個問題上持續工作了很多年。我最初發表相關文章是在1982年，到現在已經43年了。

新京報：我們知道，你提出的“調節性T細胞”理論在早期其實挑戰了當時免疫學的主流觀點“中樞耐受”，當時不管是你的同輩還是前輩科學家都不理解、不支持你。那么，是什么給了你堅持下去的勇氣和信念呢？

坂口志文：我研究的是自身免疫疾病。我們使用動物模型來研究自身免疫疾病以及T細胞相關的免疫系統調節（例如胸腺的功能）。我們切除了一只新生小鼠的胸腺，然后發現自身免疫性炎癥出現了，這與我們在人類身上看到的情況非常相似。

那么，它的機制是什么？原因是什么？我們對此很感興趣。當時，關于這一主題已經存在許多理論與機制，“中樞免疫耐受”便是其中之一。如果它能解釋我們看到的現象，例如摘除胸腺或是淋巴細胞的特定亞群會引發自身免疫疾病，或者把那些淋巴細胞轉移回動物體內可以預防自身免疫疾病，那我可能會繼續沿著這一理論方向繼續研究中樞耐受。

然而，對于當時我所觀察到的現象無法用該理論解釋。當然，不排除我的判斷可能存在錯誤，但是那些現象是實實在在存在的。即使某個實驗中沒能證明我們的假說，我們仍然隨時可以回到最初觀察到的現象去重新思考。所以，在我看來僅憑這一理論（中樞耐受）還不夠。這也是我堅持我的研究的原因。

新京報：你在此前的采訪中曾說，你的座右銘是“素心”。能否給我們解釋一下其含義？你認為，堅持本心，是除了專業知識外，成為一名優秀科學家最重要的一個品質嗎？

坂口志文：So（素）是原本的，Shin（心）是心靈。我想說的是，我們必須始終牢記自己最初的想法。當面對困境的時候，回到原點堅持做自己想做的事情，這樣才能不迷失本心。這對于一個人堅持自己所做的事情、堅持自己感興趣的方向而言非常重要。這就是我想說的。

現在的時代，信息很容易獲得。在互聯網上，你幾乎可以找到任何想找的論文。你住在任何地方，也都可以獲得各種信息。在科研資金方面，很多國家政府都在投入大量資金來鼓勵科學研究，但這還是不夠。

所以，重要的是你要知道自己對什么感興趣，然后堅持自己的興趣。每個人都會有不同的興趣，有的人投身于免疫學，有的人選擇神經生物學或其他學科。但不管是什么，如果你對某方面感興趣，你就可以繼續研究，慢慢地你就會更清楚自己真正感興趣的是什么。久而久之，也可能會面臨一些困難，這時候你就需要激勵自己、鼓勵自己，驅使自己不斷前進，你要告訴自己，這很重要。

所以我希望年輕人，不管他們的興趣是什么，只要堅持下去，就會發現一些你感興趣的東西。然后漸漸地，你就會知道在你感興趣的領域里你到底能做什么。

新京報：當前，包括中國、日本在內的全球年輕科研人員常面臨內卷和急于求成的壓力。回顧你近半個世紀的科研生涯，你對他們有何建議？

坂口志文：要成就一番事業，你需要“門”和“橋”。所謂“門”，是指有時你必須關上門，專注于你正在做的事情，把外界的干擾排除在外。但有時你也必須打開門，用“橋”來與其他人溝通與合作。所以科學家們必須有兩種精神面貌，一種是關上門，專注自身研究的面貌；另一種則是打開門，與世界相連的面貌。

在現在的時代，有時候你會需要在很短時間內做出一些事情，產出一些成果，但我不認為這是一個好的趨勢。有時候，如果不能長期、持續地專注于自己正在做的事情，是很難產生真正獨創性的想法和成果的。

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