【原創】甲狀腺癌分子標志物檢測及臨床意義

近年來，甲狀腺癌已成為我國發病率增長最快的惡性腫瘤之一，尤其在中青年女性中更為常見。據統計，2022年發表的國家癌癥中心全國癌癥報告顯示：2016年中國甲狀腺癌新發20.3萬例，位列第7；而2024年發表的國家癌癥中心全國癌癥報告顯示：2022年中國甲狀腺癌新發46.6萬例，位列第3。迅速增長的發病率與發病人數讓我們的目光再次聚焦在甲狀腺癌這個一度被忽視的“懶癌”上。

盡管大多數甲狀腺癌預后良好，但仍有一部分患者面臨準確診斷、復發、轉移、碘治療抵抗等挑戰。如何更早、更準地識別高風險患者，制定個性化治療方案，成為臨床關注的焦點。

一、為什么甲狀腺癌需要基因檢測

甲狀腺癌的發生、發展與多種基因突變密切相關，其中MAPK、PI3K/AKT是甲狀腺的主要信號通路，是甲狀腺細胞增殖、分化的主要調控機制，相關基因包括 BRAF、RAS、TERT、RET、NTRK 等。這些基因變異會導致信號通路異常激活，驅動腫瘤發生和發展。

甲狀腺癌與細胞信號通路改變

傳統的超聲和細針穿刺（FNA）雖是目前診斷的主流方式，但仍有20%-30%的患者無法明確良惡性，導致診斷延遲或治療不足。同時，對于一部分惡性甲狀腺腫瘤患者來說，還有評估預后、手術方式、放射性碘治療及靶向藥物應用的需求。

多基因檢測的出現，正逐漸成為輔助診斷、預后評估和治療決策的重要工具。

二、多基因檢測能為患者提供哪些幫助

1. 輔助良惡性診斷

國家衛健委發布的《甲狀腺癌診療規范（2018年版）》、《甲狀腺癌診療指南（2022年版）》兩版均推薦經FNA仍不能確定良惡性的甲狀腺結節，可對穿刺標本進行分子標記物檢測，如BRAF突變、RAS突變、RET/PTC重排等，有助于提高確診率。第三版Bethesda指南中也提到：對III-Ⅴ類結節患者，可通過分子檢測輔助明確診斷。

2. 評估復發風險

多個指南提到高危基因突變組合與腫瘤的高侵襲性、高復發風險密切相關。提前識別這些“高危信號”，有助于醫生制定更適宜患者的手術或后續治療計劃。

《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南（第二版）》推薦：穿刺標本進行分子標志物檢測可用于甲狀腺結節的輔助診斷和惡性結節的危險分層，BRAF突變合并端粒酶逆轉錄酶（TERT）、PIK3CA、AKT1、TP53等基因突變提示預后不良。

第三版Bethesda指南中則根據分子檢測結果，將患者分為低中高三個風險組別，并指出高分子風險分組表現為驅動基因異常（BRAF/RAS）合并TERT啟動子、TP53、AKT1和/或PIK3CA等基因異常，此分組有助于發現預后不良的甲狀腺癌。

3. 術式指導

甲狀腺癌的原發灶手術方式主要包括：全甲狀腺切除術、近全甲狀腺切除術、甲狀腺腺葉+峽部切除術。而在《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南（第二版）》明確將攜帶“高危突變組合”(如BRAF V600E/RAS變異合并TERT啟動子或TP53變異、RAS變異合并EIF1AX變異等列入復發風險高危因素，而對于風險分層屬于高危的分化型甲狀腺癌患者，推薦進行甲狀腺全切或近全切除術。

同時，指南中還指出，分子檢測發現TERT啟動子區突變以及FNAB診斷為嗜酸性腫瘤者均不推薦行熱消融治療。

《2023版ATA甲狀腺良性結節消融聲明》也指出：

細胞學意義不明的結節，若分子標志物檢測陰性，則屬于消融相對禁忌癥。

細胞學意義不明的結節，若分子標志物檢測陽性，則屬于消融絕對禁忌癥。

應用分子檢測能夠輔助甲狀腺結節定性診斷和風險分層，確保消融技術更安全、有效、規范地開展。

4. 預判碘治療反應

BRAF、TERT等突變會影響腫瘤細胞的攝碘能力，影響碘治療療效。《放射性碘難治性分化型甲狀腺癌診治管理指南（2024版）》推薦：建議對分化型甲狀腺癌，尤其是高級別分化型甲狀腺癌、低分化癌，常規行BRAF V600E、RAS、RET、TERT、TP53等分子檢測以指導RAIR的預判及后續治療。

5. 指導靶向藥物治療

對于晚期或轉移性甲狀腺癌，基因檢測可識別RET、NTRK、BRAF等靶點，為使用相應的靶向藥物（如侖伐替尼、安羅替尼等）提供依據。

6. 遺傳性甲狀腺癌篩查

甲狀腺髓樣癌中約75-80%為散發性，其中約50%由RET基因體細胞突變引起。甲狀腺髓樣癌中約20-25%為遺傳性，由RET胚系突變引起，攜帶RET胚系突變的患者甲狀腺髓樣癌終身患病率接近100%。

RET特定基因變異與遺傳性甲狀腺髓樣癌密切相關并影響患癌風險和侵襲性。推薦伴有遺傳性甲狀腺髓樣癌背景的人群進行基因檢測篩查，以指導早期診斷、預防性甲狀腺切除和靶向藥物的選擇。約20%-25%的髓樣癌（甲狀腺髓樣癌）與RET基因胚系突變有關，具有家族遺傳性。

三、為什么選擇多基因聯合檢測？

單一基因檢測（如僅檢測BRAF）存在一定局限性，不能完全滿足臨床診療中的多樣化需求：如輔助明確良惡性診斷、預后評估、消融及術式選擇指導、靶向用藥指導、放射性碘治療應用及髓樣癌遺傳風險管理等。

同時，有研究表明，共計200例術前FNAB BRAF V600E未突變的樣本，且術后組織病理確定為甲狀腺癌，對其術前FNAB樣本（先前保存的核酸）進行多基因檢測，仍有約33.7%的患者存在其他基因突變，如RET融合、NTRK融合等。

多基因檢測才能更全面捕捉突變信息，避免漏診誤診。

四、寫在最后

甲狀腺癌雖常見，但并不可怕。隨著分子診斷技術的發展，多基因檢測正在逐步成為甲狀腺癌診療中的“精準導航”，幫助醫生和患者更早識別風險、更準制定方案、更好管理預后。

如果您或您的家人正面臨甲狀腺結節的困擾，尤其是FNA結果不明確、或有高危因素（如家族史、多發結節、轉移等），不妨咨詢醫生是否需要進行多基因檢測，為您的健康多一份保障。

劉寶利 唐山市工人醫院病理科 主管技師

來源：唐山微科普