心血管藥學專欄 | 沈甫明教授：他汀不耐受患者的血脂管理策略：從診斷到個體化治療

編者按

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國居民首要死因，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理是防治關鍵。當前我國ASCVD患者LDL-C達標率仍不理想,臨床降脂治療面臨更大挑戰[1]。在此背景下，臨床藥師的專業價值日益凸顯,藥師在血脂全程管理中發揮著不可替代的作用。 基于此，《藥學瞭望》“心血管藥學”專欄應運而生。

本期作者為同濟大學附屬第十人民醫院藥學部主任沈甫明教授。本文系統闡述他汀不耐受患者的血脂管理策略，為臨床藥學實踐提供專業指導。

在血脂管理中，他汀類藥物作為一線降脂藥物，其安全性和耐受性問題日益受到關注，部分患者在接受他汀類藥物治療過程中出現不同程度的不良反應，導致治療中斷或劑量調整，直接影響血脂達標率。準確識別和處理他汀不耐受，成為實現有效血脂管理的重要環節。

明確他汀不耐受定義與診斷標準

1.他汀不耐受的概念界定與分型

他汀不耐受是指患者服用他汀類藥物后出現一種或多種他汀類藥物相關不良反應，通過減量或停用他汀類藥物可得到改善，但重啟用藥后癥狀再次出現的臨床現象。根據臨床表現的嚴重程度，可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受兩種類型。

完全不耐受是指不能耐受任何種類、任何劑量的他汀類藥物。而部分不耐受是指不能耐受某些他汀類藥物的某些劑量，通常對高強度或中等強度劑量不耐受，但低劑量或換用其他品種后可耐受。

2. 他汀不耐受的診斷標準詳解

臨床診斷他汀不耐受需同時滿足以下4個條件[2]：

①臨床表現：存在主觀癥狀和（或）客觀實驗室檢查異常（如肌酸激酶CK、丙氨酸氨基轉移酶ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶AST異常）；

②藥物反應：不能耐受至少2種他汀類藥物，其中一種需為最小劑量；

③時間關聯性：在開始使用他汀類藥物或增加劑量后出現不良反應，停藥后緩解，再次用藥后重新出現；

④排除其他原因：需排除其他可能引起相同癥狀的病因。

認識他汀不耐受臨床表現與影響因素：

他汀不耐受的常見臨床表現

他汀不耐受的臨床表現主要包括兩大類型：

1.肝功能異常：相對常見，主要表現為一過性、無癥狀的轉氨酶升高，ALT/AST很少超過正常值上限的3倍（發生率約1%），嚴重肝損傷極為罕見（發生率約0.001%）[3-5]；

2.肌肉不良反應：包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數情況下不伴CK升高[6]。

他汀不耐受的相關因素

1.客觀因素：

任何可能抑制他汀類藥物代謝和清除、提高他汀類藥物循環水平的內源性和外源性因素，都可能增加不良反應風險。而這些危險因素又包括不可改變因素如年齡、性別、基因多態性等，以及可改變因素如生活方式、臨床特征、合并疾病和藥物相互作用等。其中針對基因多態性的研究日益增多，例如目前已發現SLCO1B1基因變異能夠導致OATP1B1轉運多肽活性降低，從而使得他汀類藥物不能轉運至肝細胞膜，導致血藥濃度升高，引起肌肉癥狀不良反應風險增加[7]。

2.主觀因素：

除客觀因素之外，主觀因素也起到一定作用，需仔細鑒別。主要包括患者對不良反應的過度擔憂及大眾媒體的負面報道導致的患者對他汀類藥物負面認知。

臨床處理策略：分級管理個體化治療

基本原則

他汀不耐受的治療決策應由醫務人員和患者共同制定，需全面考慮患者的ASCVD風險、潛在成本、預期獲益及患者偏好等因素。在處方他汀類藥物時，應對患者進行充分的用藥教育，確保其充分了解治療益處。診斷他汀不耐受后，評估可改變的危險因素至關重要，糾正這些因素可顯著提高對他汀類藥物的耐受性。

具體處理方案：

1. 肝功能異常處理：

(1)出現轉氨酶異常時，首先排除危險因素并判斷與他汀類藥物的相關性；

(2)如果ALT/AST升高至≥3×ULN及合并總膽紅素升高，應酌情減量或停藥；

(3)如轉氨酶升高但ALT/AST＜3×ULN，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，或換用另外一種代謝途徑的他汀類藥物。

圖1. 肝功能異常的處理流程[2]

2.肌肉癥狀處理：

肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評估、調整、隨訪監測、再調整等步驟。

（1）第一步也是最重要的一步是進行必要的檢查，并對癥狀和危險因素進行綜合評估，以明確肌肉不良反應是否與使用他汀類藥物有關。建議使用他汀類藥物相關肌肉癥狀臨床指數（SAMS-CI）輔助判斷。

（2）出現他汀類藥物相關肌肉癥狀和（或）CK＞4×ULN時，需停用他汀類藥物，并密切監測；

癥狀緩解后恢復他汀類藥物使用，并對劑量和種類進行必要調整；

（3）如果再次使用他汀類藥物后癥狀復發，尤其是CK升高至＞4×ULN時，可減量或聯合使用低強度他汀類藥物與非他汀類藥物（用于部分他汀不耐受）或單獨使用非他汀類藥物治療（用于完全他汀不耐受）。

圖2.他汀類藥物相關肌肉不良反應的處理流程[2]

治療方案調整：分級制定個體化策略

部分他汀不耐受患者的調整方案

1.換用另一種他汀類藥物，可降低不良反應發生：脂溶性他汀更容易分布到肌肉，換用水溶性他汀可能會降低相關副作用SLCO1B1基因多態性影響他汀轉運，可進行基因檢測確定其基因型，根據功能降低或缺失的程度換用其他他汀等[7]。

2.減少藥物劑量：使用較低劑量的強效他汀類藥物，降低他汀不耐受風險。

3.間隔服用他汀類藥物：間隔服用他汀藥物，可降低血藥濃度，通常表現出良好的耐受性和依從性，例如阿托伐他汀從每日一次改為兩日1次。

4.小劑量他汀類藥物與非他汀類藥物聯用：

相較高加索人，亞洲人使用他汀類藥物后血藥濃度較高[8]。中國血脂管理指南（2023年）推薦中等強度他汀藥物而非高強度他汀為降脂達標的首選治療方案。

當使用中等強度他汀類藥物不能使LDL-C達標時，可聯合使用膽固醇吸收抑制劑，如仍不能達標，聯合PCSK9抑制劑[1]。

完全他汀不耐受患者的治療方案

對于完全他汀不耐受患者， 需采用非他汀類藥物方案，如依折麥布、PCSK9抑制劑等[3]。

值得注意的是，他汀不耐受防治管理中，醫師診斷疾病和制定整體治療方案，同時臨床藥師可以提供用藥建議、藥學監護，也在臨床治療決策中起到重要作用。首先，臨床藥師可以在使用他汀類藥物前，分析患者他汀類藥物相關基因位點，結合其年齡、性別、合并用藥、合并疾病、血脂控制情況以及其對藥物治療的主觀認知等，為患者制定初始降脂方案；其次，若患者出現他汀不耐受，臨床藥師可對其進行評估、分析，協助醫師選擇藥物處理方案，并開展用藥教育。

目前，同濟大學附屬第十人民醫院藥學部分子基因檢測中心常規開展他汀類藥物基因檢測，利用ApoE及SLCO1B1基因預測他汀類藥物療效及肌肉癥狀不良反應風險，并結合患者合并疾病、合并用藥、肝腎功能等，出具個體化解讀報告，指導他汀類藥物精準治療工作。

小結

他汀不耐受是血脂管理臨床實踐中不容忽視的重要問題。通過準確識別臨床表現、嚴格遵循診斷標準，并深入分析其影響因素，醫務人員能夠制定科學合理的個體化治療方案。對于部分他汀不耐受患者，可通過調整他汀種類、劑量或給藥頻率，或聯合非他汀類藥物實現有效降脂；對于完全他汀不耐受患者，則可選擇非他汀類藥物單藥治療。在全程管理中，臨床藥師可充分發揮專業作用，加強患者教育，優化治療方案，協同提升他汀不耐受患者的血脂達標率與用藥安全性，最終為ASCVD防治提供有力保障。

專家簡介

沈甫明

博士、教授、主任藥師、博導

同濟大學附屬第十人民醫院 藥學部主任

中國藥理學會 常務理事

上海市藥理學會 副理事長

上海市藥學會醫院藥學專委會副主任委員

上海市醫學會臨床藥學專科分會副主任委員

上海市醫院協會臨床藥事管理專委會副主任委員

研究方向為心血管藥理學。主持各類基金20余項，包括國自然7項；發表SCI論文70余篇，其中通訊或共同通訊作者在APS, Anesthesiology, ATVB, Hypertension, Nat Commun, Eur Heart J 等發表論文30余篇；曾獲國家自然科學二等獎(R3)、上海市科技進步一等獎(R4)、上海市自然科學二等獎(R3、R4)等獎勵；目前在同濟大學開設《臨床藥物治療學》課程

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會.中國血脂管理指南(2023年)[J].中國循環雜志,2023,38(3):237-271.

2.國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會,李建軍,竇克非.他汀不耐受的臨床診斷與處理中國專家共識[J].中國循環雜志,2024,39(2):105-115.

3.Newman CB, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2019, 39(2): e38-e81.

4.Dujovne CA et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results, IV: additional perspectives on the tolerability of lovastatin.?Am J Med. 1991;91(1B):25S–30S

5.Bj?rnsson E et al. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing.?J Hepatol. 2012;56:374–380.

6.Stroes ES, et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22.

7.Rhonda M. et al.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 and statin-associated musculoskeletal symptoms.Clin Pharmacol Ther. 2022 May ; 111(5): 1007–1021

8.Brian Tomlinson1, et al. Statin Responses in Chinese Patients。J Atheroscler Thromb, 2018; 25: 199-202

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