上海
近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法為無數癌癥患者帶來了新的希望。這類療法通過解除癌細胞對免疫細胞的“剎車”作用，讓患者自身的CD8+ T細胞主動攻擊腫瘤。然而，這種療法并非對所有人都有效。腫瘤微環境是一個營養極度匱乏的區域，浸潤進腫瘤的CD8+ T細胞會因缺乏營養補給而出現功能“耗竭”，無法有效執行殺傷任務。
盡管有些反常識，但過往一些研究發現禁食可以增強免疫治療的效果。不過，這些研究中常采用的是48小時甚至更長時間的禁食模式，這對于已經格外虛弱的癌癥患者來說往往難以承受。
近期，良渚實驗室/浙江大學王迪教授團隊聯合浙江大學丁克峰教授團隊，在《細胞-代謝》期刊上發表了一篇論文，新研究表明僅在免疫治療開始前實施一次16小時的短期禁食，即可在小鼠腫瘤模型及人類患者中顯著增強免疫治療的抗癌效果。
研究指出，禁食讓腫瘤感受到了特殊的生存壓力，并調整了癌細胞的代謝策略。這種調整釋放了一種對免疫細胞至關重要的能量來源——異亮氨酸，從而幫助T細胞擺脫耗竭困境。
異亮氨酸是一種人體必需的支鏈氨基酸，通常需要通過飲食攝入。在正常情況下，腫瘤細胞同樣會攝取和利用異亮氨酸來滿足過度的增殖需求。但在禁食階段，整個機體進入“低營養”模式。受限于轉運機制，腫瘤細胞如果繼續選擇攝入異亮氨酸，就必須減少另一個保證基礎生存的關鍵成分——谷氨酰胺。面對這種壓力，腫瘤細胞不得不放棄異亮氨酸，全力掠奪更為重要的谷氨酰胺。
這種腫瘤代謝模式的轉變，直接導致微環境中的異亮氨酸逐漸累積。恰好，CD8+ T細胞非常擅長利用異亮氨酸。異亮氨酸進入T細胞后，通過一系列代謝反應轉變成為乙酰輔酶A。后者是細胞能量代謝與三羧酸循環的核心物質，這使得細胞的能量產出大幅提升。
除此之外，乙酰輔酶A還能夠參與表觀遺傳修飾，提升干擾素γ、顆粒酶B等殺傷性分子的表達水平，提升細胞的腫瘤殺傷能力。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在小鼠模型中，研究者發現僅需16小時的禁食，就足以顯著增強抗PD-1療法的治療效果。小鼠的腫瘤生長減緩，同時耗竭T細胞的數量顯著下降。
另外，研究人員還招募了一批結直腸癌患者，其中部分患者參與了實驗性的16小時禁食干預。結果顯示，禁食患者腫瘤組織間質液中的異亮氨酸水平顯著升高。他們腫瘤內的CD8+ T細胞發生了顯著的功能重編程。一種名為 “終末分化效應記憶T細胞”（Temra）的殺傷性細胞群體明顯擴增，它們可以表達更高水平的顆粒酶B，顯示出更強的細胞毒性。
圖片來源：123RF
在另一組接受PD-1抗體聯合化療的結直腸癌患者中，配合16小時禁食的患者，其T細胞的克隆擴增能力更強，抗腫瘤功能更活躍。研究人員指出，這些發現確立了一種臨床可行且耐受性良好的飲食方案，該方案能夠對抗腫瘤微環境中的營養競爭，并為強化現有的免疫治療方案提供了一條可行的途徑。
浙江大學醫學院附屬第二醫院陳晟副研究員為本文第一作者，浙江大學基礎醫學院胡天翼、楊益棟博士研究生、浙江大學醫學院附屬第二醫院朱凱翔特聘研究員、劉月副主任醫師為本文共同第一作者。良渚實驗室/浙大二院王迪教授與浙大二院丁克峰教授與為本文共同通訊作者。本研究得到了浙江大學附屬婦產科醫院錢俊斌教授的大力支持。
參考資料：
[1] 16-h fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans. Cell Metabolism (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.015
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