全球10多款寡核苷酸在研新藥邁入3期臨床！這些罕見病患者有望迎新曙光

編者按：根據世界衛生組織（WHO）2025年發表的數據，目前已知的罕見病超過7000種，影響到全球3億多人。在罕見病新藥研發領域，寡核苷酸療法憑借獨特的作用機制，正成為重要的突破方向。當前，全球范圍內已有十多款寡核苷酸療法獲監管機構批準治療罕見病，此外還有上百項寡核苷酸管線在針對罕見病適應癥進行臨床研究，未來有望造福更多患者。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES平臺，圍繞寡核苷酸療法建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。

寡核苷酸藥物是全球新藥開發的重要熱點，憑借其直接調控基因表達的獨特機制，在多種疾病治療領域展現出潛力。尤其在罕見病領域，更是成為新藥研發的重要突破方向。

通過公開渠道梳理，當前全球范圍內已有十多款寡核苷酸療法獲監管機構批準治療罕見病，為遺傳性血管性水腫、血友病、轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病、轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病、肌萎縮側索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營養不良、純合子型家族性高膽固醇血癥、肝卟啉癥等患者帶來了新的治療選擇。尤其是在剛剛結束的2025年，美國FDA批準了至少2款治療罕見病的寡核苷酸療法，包括反義寡核苷酸配體偶聯（LICA）藥物donidalorsen獲批用于預防遺傳性血管性水腫（HAE）發作、靶向抗凝血酶的皮下注射siRNA藥物fitusiran獲批用于血友病A或B患者常規預防，引起行業關注。

圖片來源：123RF

除了已經獲批的療法，還有近百項寡核苷酸療法管線在針對罕見病適應癥進行臨床研究，未來有望造福更多患者。通過梳理，其中有10多款新藥目前已經進入3期臨床研究階段，意味著其有望即將為患者帶來新的治療選擇。

近一年來，多款處于3期臨床階段的寡核苷酸新藥迎來新進展，這些新藥包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、抗體偶聯siRNA療法，涉及的適應癥涵蓋：天使綜合征、1型肌強直性營養不良、Dravet綜合征、重癥肌無力、脊髓性肌萎縮癥、面肩肱型肌營養不良癥、真性紅細胞增多癥等。

多款3期臨床階段罕見病寡核苷酸療法迎新進展

在過去一年，多款治療罕見病的寡核苷酸療法獲得FDA授予突破性療法認定，彰顯其臨床潛力。比如，2025年9月，Ionis Pharmaceuticals公司在研的ASO療法ION582獲FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。這是一種罕見遺傳性神經發育疾病。ION582旨在抑制UBE3A反義轉錄本（UBE3A-ATS）的表達，并激活來自父體的UBE3A等位基因以增加患者大腦中UBE3A蛋白的產生，為天使綜合征的潛在療法。Ionis此前已啟動ION582的全球3期關鍵性REVEAL研究，計劃納入攜帶母源

UBE3A

再如，2025年7月，Ultragenyx公司在研ASO療法GTX-102（apazunersen）獲得FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。GTX-102通過鞘內給藥方式遞送，該療法可以促進神經元細胞中父系UBE3A的等位基因表達，產生患者體內所缺失的關鍵蛋白產物。該療法的相關全球3期試驗正在進行中。

除此之外，還有多款新藥公布最新臨床研究數據，比如：

今年2月，Avidity Biosciences宣布其在研抗體偶聯RNAi療法delpacibart etedesiran（del-desiran，AOC 1001）在1型肌強直性營養不良（DM1）患者中開展的1/2期MARINA試驗最終結果發表于《新英格蘭醫學雜志》。研究結果顯示，del-desiran成功遞送至肌肉組織，在所有接受治療的受試者中，

DMPK

Avidity公司另一款在研AOC候選藥物delpacibart braxlosiran（del-brax）也于2025年6月公布了治療面肩肱型肌營養不良癥（FSHD）的臨床1/2期試驗FORTITUDE積極新數據：與安慰劑相比，在接受del-brax治療的FSHD患者中觀察到肌肉功能活動能力、肌肉力量和患者報告的結局（PROs）衡量的生活質量方面的改善，并且生物標志物出現了快速而顯著的下降。FSHD是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是終身、持續的肌肉功能喪失、顯著的疼痛、疲勞和漸進性殘疾。Del-brax旨在治療FSHD根本原因，由一種專有的TfR1靶向單克隆抗體與靶向DUX4 mRNA的siRNA偶聯所組成。

再如，2025年10月，渤健（Biogen）與Stoke Therapeutics公司共同宣布了針對Dravet綜合征的在研ASO藥物zorevunersen的最新研究進展。Dravet綜合征是一種嚴重且進展性的罕見遺傳性癲癇。該藥物旨在通過增強SCN1A基因非突變（野生型）拷貝的功能，提升腦細胞中NaV1.1蛋白的表達，從而治療Dravet綜合征的根本病因。最新公布的兩年分析數據顯示，接受zorevunersen治療的Dravet綜合征患者在認知和行為方面持續改善，這與一項同樣為期兩年的自然病史研究中患者幾乎無改善的結果形成鮮明對比。在為期三年的OLE研究中，臨床醫生和護理人員分別報告了95%（n=19）的患者整體臨床狀況得到改善。

渤健另一款在研ASO療法salanersen治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的一項1期臨床試驗的積極結果也于2025年6月公布。該藥物與渤健已獲批的ASO療法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用機制，但在設計上追求更高效力，并有望實現每年僅需一次給藥。SMA是一種遺傳性神經肌肉病。研究結果顯示，salanersen表現出良好的耐受性，在基線NfL濃度較高的患者中，治療6個月后平均神經退行性標志物神經絲輕鏈（NfL）下降幅度達70%，這一效果可持續維持至一年。

2025年8月，再生元（Regeneron）也宣布其與Alnylam公司聯合開發的補體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在治療成人全身性重癥肌無力（gMG）的臨床3期試驗中達到了主要和關鍵次要終點。再生元計劃在與FDA溝通后，于2026年第一季度提交cemdisiran單藥的監管申請。分析顯示，每三個月皮下注射一次的cemdisiran單藥顯示出平均74%的補體活性抑制率。而cemdisiran與C5抗體pozelimab的聯合療法則達成接近99%的補體活性抑制。

交易合作方面也迎來新進展，比如，2025年3月，Ono Pharmaceutical宣布與Ionis Pharmaceuticals簽訂許可協議，獲得ASO療法sapablursen的開發及商業化權益。ONO將支付2.8億美元前期付款，并根據達到研發、監管及銷售里程碑，支付高達6.6億美元的額外里程碑付款。Sapablursen是一種用于治療真性紅細胞增多癥（PV）的在研ASO藥物，其設計旨在降低TMPRSS6基因編碼的跨膜蛋白酶絲氨酸6的產生，從而增加鐵穩態關鍵調控因子鐵調素（hepcidin）的表達。通過提高鐵調素的產生，sapablursen有望對真性紅細胞增多癥等血液疾病產生積極影響。

除了上述進展，還有多款治療罕見病的寡核苷酸新藥處于積極的臨床開發階段，并取得新進展。限于篇幅，此處不再一一介紹。很高興看到這些創新療法取得積極進展，為患者帶來新的治療希望。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創新

憑借其高度靶向性、靈活可編程和相對較短的開發周期等特點，寡核苷酸療法近年來發展迅速，受到產業界的廣泛關注，在包括罕見病在內的多個疾病治療領域發揮著重要作用。

在此背景下，作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的新分子業務平臺——WuXi TIDES平臺，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。

具體而言，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺可為全球合作伙伴針對性地提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務。藥物發現階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發階段，放大到從mmol到mol的任何規模，充分滿足從臨床前、臨床到商業化階段的需求。

在寡核苷酸的偶聯方面，WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯，為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一體化解決方案。

破解罕見病新藥研發困境，需要全球生物醫藥生態圈的持續協同合作和共同努力。藥明康德也將繼續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新藥研發進程，降低研發成本，讓包括罕見病在內的各類疾病藥物研發更高效、更易行。

參考資料：

[1]World Health Organization.Rare diseases: A global health priority for equity and inclusion. Retrieved Feb 10 , 2025. From https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB156/B156_(15)-en.pdf

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「醫藥觀瀾」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。