從瘤體縮小到生長發育改善：司美替尼治療NF1患兒的多維度獲益分析

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司美替尼除了抗腫瘤，還能改善矮小？這例患兒的治療給出了答案。

1型神經纖維瘤病（NF1）是一種常染色體顯性遺傳病，發病率約為1/3000。該病由NF1基因突變所致，臨床主要表現為牛奶咖啡斑、神經纖維瘤、膠質瘤等。約30~60%的患者可發生叢狀神經纖維瘤（PNF），當PNF壓迫錐體時，可引起脊柱不穩定和繼發性脊柱側彎[1]。此外，身材矮小亦是NF1患者的臨床特征，約1/3患者的身高低于遺傳靶身高[2]。

近年來，MEK抑制劑司美替尼在NF1-PNF治療中展現出良好療效，已被獲批用于伴有癥狀、無法手術的患者。除抗腫瘤效應外，MEK抑制劑對NF1患兒生長發育的影響亦值得關注。本文報道一例NF1合并多部位PNF及脊柱側彎的患兒，在司美替尼治療過程中不僅腫瘤得到有效控制，同時出現追趕性生長，以期為臨床診療提供參考[3]。

病例報告

患者男，8歲。

主訴：發現全身皮疹8年，脊柱側彎8月余。

現病史：患兒自出生后起，腰背部、腹部、臀部即可見散在分布的牛奶咖啡斑，隨著年齡增長斑塊范圍逐漸擴大，顏色加深。入院前8個月（即2023年10月），出現明顯的脊柱側彎，未行干預。

既往史及個人史：足月順產出，新生兒期有黃疸，接受藍光治療。平素體健。

家族史：父母非近親結婚，均體健，家族中否認有相似疾病病史。

查體：身高127cm（-1SD~P50），體重25kg（-2SD~-1SD），發育偏矮小。全身可見散在牛奶咖啡斑，胸腹部見兩處大小約6.0cm×10.0cm不規則牛奶咖啡斑，右側臀部內上方見一稍突出皮面，質軟，大小約4.0cm×6.0cm咖啡色包塊。脊柱向右側彎。

輔助檢查

• 實驗室檢查：血常規、甲狀腺功能、肝腎功能、心肌酶、電解質、免疫五項、腫瘤標記物、25羥基維生素D、生長激素激發試驗等結果均未見異常。

• 心臟相關檢查：心臟彩色多普勒超聲未見明顯異常。常規心電圖檢查正常。

• 頭部和脊髓磁共振平掃+增強：1、結合臨床，考慮T2-3、T5-10左側附件、L5/S1右側椎間孔叢狀神經纖維瘤，累及T6-8椎體、左側第5-10肋骨；L5/S1右側椎間孔啞鈴形神經纖維瘤不除外，建議治療后復查；2、脊柱側彎，胸段硬膜囊局部不均勻稍膨大；3、后顱窩池蛛網膜下腔局部增寬；4、右臀部皮下異常信號，叢狀神經纖維瘤？血管瘤？

• 全脊柱正側位：脊柱輕度側彎。

• 全腹磁共振：未見實質臟器異常；脊柱旁及椎間孔區域叢狀神經纖維瘤表現同上。

• 基因報告：檢測到NF1基因存在1個雜合變異，c.7524T＞G（p.Tyr2508Ter）。

診斷：1型神經纖維瘤病；叢狀神經纖維瘤；脊柱側彎。

治療與隨訪

經過廣州市婦女兒童醫療中心柳州醫院兒童神經專科多學科會診后患兒開始口服司美替尼（25mg/m2 bid）治療。11個月后隨訪患者瘤體大小得到有效控制，部分瘤體較前顯著縮小，牛奶咖啡斑范圍較前變小、顏色變淡。

圖1 脊髓磁共振平掃+增強

1A治療前；2B治療后7個月；3C治療后11個月

治療期間患兒出現身高與體重的快速增長。治療6個月時，身高增長至133cm（P50），體重增至34kg（P50～+1SD）；治療11個月時，身高達137cm（P50～+1SD），體重達35kg（P50～+1SD）。與治療前相比，治療11個月內身高累計增長10cm，體重累計增加10kg。

圖2 治療前后患兒體重身高變化

病例討論

NF1基因突變導致神經纖維蛋白功能喪失，受其負調控的RAS信號失去抑制，導致MAPK信號通路激活。該信號通路的異常激活與腫瘤微環境等機制促使NF1腫瘤發生，同時影響多系統發育[4]。本例患兒臨床表現典型，基因檢測證實NF1基因變異，影像學提示多部位PNF，符合NF1-PNF診斷標準。

司美替尼作為一種MEK抑制劑，通過阻斷RAS/MAPK通路下游信號傳導，在NF1-PNF中顯示出抗腫瘤活性。SPRINT系列研究證實，司美替尼可使PNF體積縮小，并改善患兒疼痛、功能障礙及生活質量[5]。本例患兒經11個月治療后，影像學示瘤體明顯縮小，牛奶咖啡斑范圍減少、顏色變淡，脊柱側彎未見進展，進一步驗證了司美替尼在真實世界中的有效性。

本例患兒治療前生長發育水平處于同齡人群偏矮小范圍，符合NF1合并身材矮小的臨床特征。據文獻報道，約13%～33%的NF1患兒存在身材矮小[6]，其機制復雜，主要包括RAS通路過度活化對生長板軟骨細胞增殖的抑制作用，以及下丘腦-垂體-生長激素軸功能異常等[7]。一項回顧性研究對62例經基因確診的NF1患者進行分析顯示，內分泌相關疾病的總患病率為19.4%，其中身材矮小最為常見，占8.06%，散發性突變（58.3%）占比較高，且大多數攜帶致病性變異[7]。本例患兒為8歲男性，與該研究中短身材的人群特征一致，且其治療前生長激素激發試驗正常，提示矮小可能更多與RAS通路異常有關，而非經典生長激素缺乏。

在司美替尼治療期間，本例患兒出現追趕性生長，提示MEK抑制可能通過調控RAS/MAPK通路，解除對骨骼生長的抑制，從而促進NF1患兒的線性生長。與重組人生長激素（rhGH）治療不同，司美替尼靶向細胞內信號通路，理論上不直接激活生長激素受體，但其對全身性信號網絡的調節可能間接改善生長軸功能，且避免了rhGH在NF1患者中潛在的腫瘤進展風險[8]。

韓國Ⅱ期研究為此現象提供了支持，對于入組時處于青春期前的患者，與入組前相比，其身高標準差評分在整個司美替尼治療期間逐漸增加，生長速度從（5.8±1.3）cm/年顯著加快至（8.2±1.5）cm/年（P<0.05）[9]。本例患兒的臨床經過與上述研究結果相呼應，進一步提示MEK抑制劑在抗腫瘤的同時可能為合并矮小的NF1患兒帶來改善生長的附加獲益。

專家總結

本例8歲NF1合并多部位PNF及脊柱側彎患兒在接受司美替尼治療11個月后，不僅腫瘤得到有效控制，同時出現了追趕性生長。這一臨床現象具有重要啟示：MEK抑制劑通過阻斷RAS/MAPK通路過度活化，在抑制腫瘤的同時，可能解除該通路對骨骼生長的抑制，從而直接促進線性生長。本病例與韓國Ⅱ期研究結果相互印證，表明司美替尼在NF1患兒中除抗腫瘤，改善癥狀外，還具有改善生長發育的潛在獲益，值得臨床進一步關注。

專家簡介

黃曉利 教授

廣州市婦女兒童醫療中心柳州醫院

• 博士、主任醫師

• 兒童神經專科主任兼教學科副科長，兒科研究所副所長（兼）
  

• 美國麻省大學醫學院訪問學者
  

• 中國醫師協會循證循證醫學專委會兒科循證學組委員
  

• 中國抗癲癇協會青年委員會委員
  

• 中國抗癲癇協會生酮專業委員會委員
  

• 中國罕見病聯盟神經纖維瘤病專業委員會委員
  

• 福棠兒童神經內科專業委員會委員
  

• 廣西婦幼保健協會兒童神經分會副主任委員
  

• 廣西醫師協會兒科分會委員
  

• 廣西醫學會罕見病分會委會
  

• 廣西醫師協會醫學模擬教育分會常務委員
  

• 柳州市醫學會罕見病分會主任委員
  

• 柳州市預防醫學會神經免疫疾病防治專業委員會副主任委員
  

• 柳州市預防醫學會疑難罕見病專業委員會副主任委員
  

• 擅長神經系統感染、癲癇、急/慢性肢體運動障礙、神經免疫病、神經遺傳病、發育障礙、抽動障礙等的診治。

專家簡介

蘇浩 教授

廣州市婦女兒童醫療中心柳州醫院

住院醫師，2018年畢業于廣西醫科大學臨床醫學專業，畢業后從事兒童神經專科多年，擅長兒童神經專科常見疾病診治，并掌握長兒童神經電生理及無創顱內壓監測等檢查。

參考文獻:

[1]中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組. 叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫學雜志,2025,105(05)：331-345.

[2]中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組. Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南(2023版)[J]. 罕見病研究,2023,2(2):210-230.

[3]蘇浩，黃曉利，宋京京.1型神經纖維瘤病合并矮小癥1例[DB/OL].中國臨床案例成果數據庫，2026（2026-02-13）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20251224-05914.

[4]吳凡,姬辛娜,陳倩. 1型神經纖維瘤病發病機制及治療進展[J]. 中華兒科雜志,2023,61(8):757-760.

[5]Soucy EA, van Oppen D, Nejedly NL, Gao F, Gutmann DH, Hollander AS. Height assessments in children with neurofibromatosis type 1. J Child Neurol. 2013;28(3):303-307.

[6]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[7]Alshahrani A, Abuoliat Z, Alshahrani AS, Al Balwi MA. Prevalence of Associated Endocrine Diseases in Patients with Neurofibromatosis Type 1. Avicenna J Med. 2022;12(1):16-20. Published 2022 Feb 18.

[8]Cunha KS, Barboza EP, Fonseca EC. Identification of growth hormone receptor in plexiform neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1. Clinics (Sao Paulo). 2008 Feb;63(1):39-42.

[9]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

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