Cell子刊：生酮飲食暴露癌細(xì)胞代謝弱點(diǎn)，帶來(lái)癌癥治療新策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的 95% 以上。胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，由于生存率低、預(yù)后差，胰腺癌也被稱為“癌中之王”。

近年來(lái)新出現(xiàn)的證據(jù)表明，生酮飲食（KD）通過重編程腫瘤代謝并揭示治療弱點(diǎn)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。針對(duì)谷氨酰胺代謝（許多癌癥中的一個(gè)關(guān)鍵途徑）的努力在臨床前模型中顯示出希望，但臨床療效仍然有限。

2026 年 4 月 23 日，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：A ketogenic diet sensitizes pancreatic cancer to glutamine metabolism inhibitors 的研究論文。

該研究表明，在胰腺癌中，生酮飲食會(huì)增加三羧酸（TCA）循環(huán)活性，并提高對(duì)谷氨酰胺相關(guān)代謝物的依賴性，從而暴露其代謝脆弱性，在此基礎(chǔ)上，將谷氨酰胺代謝抑制劑與生酮飲食相結(jié)合，會(huì)產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效果。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），是胰腺癌的主要類型，預(yù)后不良，5 年總生存率約為 12%。復(fù)雜且致密的腫瘤微環(huán)境（TME）是 PDAC 具有侵襲性生物學(xué)特征的一個(gè)顯著因素。例如，PDAC TME 中谷氨酰胺和葡萄糖水平在基線時(shí)就處于較低水平。雜亂無(wú)章的微血管結(jié)構(gòu)以及相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)梯度變化會(huì)激活 PDAC 細(xì)胞的適應(yīng)性代謝重編程和生存途徑，從而導(dǎo)致治療抵抗并促進(jìn)癌癥進(jìn)展。大量研究表明，PDAC 細(xì)胞通過將代謝重編程為更高效的能量提取方式來(lái)適應(yīng)具有挑戰(zhàn)性和營(yíng)養(yǎng)匱乏的 TME。這種代謝轉(zhuǎn)變包括在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)稀缺時(shí)，線粒體更多地利用氧化磷酸化來(lái)最大限度地獲取 ATP 以支持細(xì)胞存活途徑。

在臨床和臨床前研究中，單獨(dú)使用生酮飲食（ketogenic diet，KD）或與其他療法結(jié)合使用，在多種癌類型中均顯示出抗癌信號(hào)。雖然僅靠飲食調(diào)整可能不會(huì)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的生存產(chǎn)生臨床意義上的影響，但生酮飲食所引發(fā)的生理變化，尤其是在營(yíng)養(yǎng)本已受限的 PDAC 腫瘤微環(huán)境中，可能會(huì)將其推至一個(gè)更極端的代謝依賴狀態(tài)，這些代謝重編程效應(yīng)可能會(huì)使癌細(xì)胞中出現(xiàn)可被利用的治療性弱點(diǎn)。因此，對(duì)生酮飲食所引發(fā)的代謝變化的深入了解，可能有助于確定特定的治療伙伴來(lái)增強(qiáng)生酮飲食的抗腫瘤效果。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰腺癌模型和體外模擬生酮飲食條件下，生酮飲食會(huì)增加三羧酸（TCA）循環(huán)活性，并提高對(duì)谷氨酰胺相關(guān)代謝物的依賴性。這種代謝適應(yīng)是對(duì)葡萄糖可用性降低的反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，在胰腺癌臨床前模型中，將谷氨酰胺代謝抑制劑與生酮飲食相結(jié)合，會(huì)產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效果。

總的來(lái)說，該研究表明，飲食干預(yù)（例如生酮飲食）誘導(dǎo)的代謝弱點(diǎn)為未來(lái)臨床研究中將谷氨酰胺靶向療法與生酮飲食相結(jié)合提供了理論依據(jù)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00187-4