Mol Cancer | 覃江江課題組揭示FBXO44/MTSS1信號軸介導(dǎo)肌動蛋白細胞骨架重塑促胃癌進展新機制

胃癌是我國高發(fā)的消化道惡性腫瘤，也是全球第五大常見癌癥和第三大癌癥致死原因，其靶向治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。細胞骨架的動態(tài)重塑是惡性腫瘤的核心特征之一，其中肌動蛋白細胞骨架結(jié)構(gòu)高度保守，可驅(qū)動上皮細胞極化及腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列惡性行為。Rac1作為調(diào)控肌動蛋白動態(tài)的關(guān)鍵分子開關(guān)，其時空活性受到多層精密調(diào)控；然而，翻譯后修飾如何協(xié)調(diào)細胞骨架重塑并促進腫瘤轉(zhuǎn)移的具體機制尚不明確。

中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所與浙江省腫瘤醫(yī)院覃江江研究員團隊長期致力于消化道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機制及干預(yù)策略研究。團隊前期在食管胃結(jié)合部腺癌的整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，鑒定出多個與患者生存密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，其中E3泛素連接酶FBXO44的高表達 與 患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，并促進腫瘤進展與轉(zhuǎn)移（ Nat Commun 2023 ），但其具體作用機制尚不明確。在此基礎(chǔ)上，該團隊進一步探索了FBXO44的生物學(xué)功能及其促癌的分子機制。

近日，覃江江研究員團隊在Molecular Cancer期刊在線發(fā)表題為 MTSS1-dependent ubiquitin modifications mediated by FBXO44 remodel the actin cytoskeleton to promote gastric cancer progression 的研究論文。

研究團隊發(fā)現(xiàn)FBXO44通過與MTSS1相互作用，是調(diào)控Rac1在核-胞質(zhì)間轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵因子。在胃癌細胞中，F(xiàn)BXO44通過兩種不同的泛素化程序調(diào)控MTSS1：一方面，MTSS1的K63連接多泛素化修飾促進 Rac1 向細胞核轉(zhuǎn)位；另一方面， K11連接多泛素化則誘導(dǎo) MTSS1經(jīng)蛋白酶體降解，從而限制 Rac1 入核。這種泛素依賴的協(xié)調(diào)機制重塑了Rac1在核-胞質(zhì)間的信號分布，并介導(dǎo)肌動蛋白細胞骨架重構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，F(xiàn)BXO44通過不同的結(jié)構(gòu)域與MTSS1結(jié)合，調(diào)控MTSS1的蛋白水平動態(tài)平衡，進而精細調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)變化。臨床上，該調(diào)控軸支持腫瘤惡性表型：在晚期胃癌中，F(xiàn)BXO44過表達與Rac1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強及相關(guān)通路的激活相關(guān)。重要的是，F(xiàn)BXO44/MTSS1軸的表達平衡顯著影響患者預(yù)后。

考慮到Rac1抑制劑在三陰性乳腺癌中已顯示出治療潛力，且肌動蛋白絲抑制劑NP-G2-044已進入Ib/IIa期臨床試驗，本研究揭示的FBXO44/MTSS1/Rac1軸可為開發(fā)新型抗胃癌藥物提供重要的理論基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了FBXO44在胃癌進展轉(zhuǎn)移中作為生物標(biāo)志物的作用，也為靶向微絲細胞骨架的抗腫瘤治療策略提供了具有前景的新靶點。

中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所創(chuàng)新藥物研究中心潘光照博士、徐倩倩博士與浙江省腫瘤醫(yī)院袁莉教授為共同第一作者，覃江江研究員為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-026-02668-9

制版人：十一

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