Advanced Science｜中國農科院哈爾濱獸醫研究所聯合哈爾濱醫科大學揭示環狀病毒NS3誘發出血新機制

藍舌病，因患病動物舌頭嚴重發紺、呈藍紫色而得名，是一種由藍舌病病毒（BTV）引起的烈性蟲媒傳染病。然而，“藍舌”只是表象，真正危及生命的是病毒引發的全身廣泛性出血，這也是藍舌病的典型病理標志。事實上，以BTV和流行性出血病病毒（EHDV）為代表的環狀病毒屬成員，均可造成嚴重出血，給全球畜牧業帶來巨大經濟損失。但究竟是哪個病毒因子直接導致了出血？這一關鍵問題長期懸而未決。

近日，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所聯合哈爾濱醫科大學在環狀病毒感染致病機制方面取得重要突破，首次揭示病毒非結構蛋白NS3正是那個關鍵的“出血因子”：它能夠“劫持”宿主脂質分子完成跨膜分泌，直接破壞血管內皮導致組織出血。相關研究成果發表在《Advanced Science》上。

非結構蛋白NS3在環狀病毒屬中高度保守，研究者發現該屬各病毒成員的 NS3普遍具有分泌能力。盡管NS3缺乏經典的信號肽序列，它卻能“劫持”宿主細胞內的經典分泌途徑，借助COP-II囊泡運輸至細胞膜，并利用細胞膜上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）完成跨膜釋放。分泌至細胞外的NS3蛋白可直接破壞血管內皮細胞的緊密連接和糖萼結構，誘導血管通透性增加，最終導致組織出血。

研究進一步發現，NS3蛋白第二個跨膜結構域相鄰的一個高度保守的賴氨酸（K）或精氨酸（R）殘基，是其分泌的關鍵調控位點。將該位點突變后，NS3的分泌能力完全喪失。攜帶該突變的病毒在體外培養細胞中的復制能力與野生型病毒無顯著差異，但在小鼠體內完全失去致病性，感染動物未出現病毒血癥、組織出血或死亡。尤為重要的是，通過藥物阻斷NS3分泌或利用抗體中和分泌的NS3蛋白，均可顯著降低病毒在小鼠中的致病性。

該研究首次揭示了環狀病毒NS3蛋白作為毒力因子的作用機制，為理解蟲媒病毒出血性疾病的發病機理提供了全新視角，也為抗病毒藥物研發和減毒活疫苗設計提供了潛在新靶點。

哈獸研尹鑫研究員、齊瑛琳副研究員和哈醫大孫斌教授為共同通訊作者，哈獸研牛羊傳染病創新團隊博士研究生關俊勇（現為西湖大學博士后）和周棟為論文的共同第一作者，該研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃等項目資助。（關俊勇、周棟）

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.75255

本期編輯：Double