口服司美格魯肽3期臨床結(jié)果積極；治療重癥肌無力，siRNA療法已向FDA遞交監(jiān)管申請…… | TIDES周報(bào)

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。口服司美格魯肽在治療10至17歲兒童及青少年2型糖尿病患者的3期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在研小干擾RNA（siRNA）療法cemdisiran用于治療全身性重癥肌無力（gMG）的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）已于今年第一季度向美國FDA遞交監(jiān)管申請。多肽療法ST316用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的2期劑量擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)積極，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)47%，疾病控制率（DCR）達(dá)93%。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

口服司美格魯肽：公布3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，3a期臨床試驗(yàn)PIONEER TEENS取得積極頂線結(jié)果。該研究評估口服司美格魯肽用于治療10至17歲兒童及青少年2型糖尿病患者的療效與安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，口服司美格魯肽在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）方面達(dá)到優(yōu)效終點(diǎn)。在26周時(shí)，該療法較安慰劑實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且更優(yōu)的血糖改善，HbA1c降幅優(yōu)勢達(dá)到0.83個(gè)百分點(diǎn)。此外，該療法展現(xiàn)出良好的耐受性，其安全性特征與此前司美格魯肽相關(guān)臨床研究結(jié)果一致。

公司表示，預(yù)計(jì)將在今年下半年向美國及歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交Ozempic及Rybelsus的適應(yīng)癥擴(kuò)展申請。根據(jù)新聞稿，PIONEER TEENS是首項(xiàng)在10至17歲2型糖尿病兒童及青少年患者中評估口服GLP-1受體激動(dòng)劑療法的臨床試驗(yàn)，旨在滿足該人群仍存在的重要未滿足治療需求。

Cemdisiran：公布3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

再生元宣布，其與Alnylam Pharmaceuticals公司聯(lián)合開發(fā)的在研療法cemdisiran的3期臨床試驗(yàn)NIMBLE取得了積極結(jié)果。Cemdisiran是一種皮下注射、靶向C5補(bǔ)體的siRNA療法，用以治療補(bǔ)體蛋白介導(dǎo)的疾病。目前，cemdisiran在美國的監(jiān)管申請已于2026年第一季度提交。新聞稿指出，若獲批，cemdisiran有望成為首個(gè)用于治療全身性重癥肌無力的siRNA療法。

此次公布的結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，每12周接受一次cemdisiran治療的患者在兩項(xiàng)關(guān)鍵評估量表上均表現(xiàn)出顯著且具有臨床意義的改善。主要終點(diǎn)顯示，cemdisiran組在重癥肌無力日常生活活動(dòng)（MG-ADL）評分上較基線平均改善4.5分，較安慰劑組實(shí)現(xiàn)2.3分的改善（p<0.001）。76.6%的cemdisiran組患者改善≥3分，安慰劑組的這一比例為44.1%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示，在定量重癥肌無力（QMG）評分上，cemdisiran組較基線改善4.2分，較安慰劑組實(shí)現(xiàn)2.8分的改善（p=0.002）。這些改善在治療2周內(nèi)即已顯現(xiàn)，并持續(xù)改善至第24周。安全性方面，大多數(shù)不良事件為輕至中度。

ST316：公布2期聯(lián)合治療試驗(yàn)數(shù)據(jù)

Sapience Therapeutics公司公布了其在研潛在“first-in-class”β連環(huán)蛋白（β-catenin）多肽拮抗劑ST316用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的2期劑量擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)。ST316通過破壞β連環(huán)蛋白與BCL9的相互作用，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路。

截至2026年4月13日，在15名接受ST316聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)療法（FOLFIRI+bevacizumab）作為二線治療的CRC患者中，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的確認(rèn)ORR達(dá)47%，7名患者達(dá)到部分緩解（PR），DCR達(dá)93%。該ORR數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于同類療法的歷史研究數(shù)據(jù)（范圍：5%-23%），且緩解在RAS突變、RAS野生型及伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中均有發(fā)生。安全性方面，在1期劑量遞增研究中，ST316單藥治療表現(xiàn)出良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性（DLT）或相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。該研究同時(shí)證實(shí)了ST316能強(qiáng)效且選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Wnt信號(hào)通路，而對正常細(xì)胞影響有限。

RAG-17：公布1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

中美瑞康（Ractigen Therapeutics）公布了其在研siRNA療法RAG-17用于治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的積極臨床試驗(yàn)結(jié)果。RAG-17利用該公司專有的智能化學(xué)輔助遞送（SCAD）技術(shù)，將siRNA雙鏈結(jié)合至輔助寡核苷酸（ACO），通過單次鞘內(nèi)注射即可實(shí)現(xiàn)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛分布和持久的靶點(diǎn)結(jié)合。該療法旨在特異性靶向并沉默超氧化物歧化酶1（SOD1）基因的mRNA。SOD1基因突變會(huì)導(dǎo)致毒性功能增強(qiáng)，是家族性ALS的已知病因之一。RAG-17通過減少有毒SOD1突變蛋白的產(chǎn)生，旨在減緩或阻止SOD1-ALS的進(jìn)展。

此次公布的1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次給藥后，患者腦脊液中的SOD1突變蛋白實(shí)現(xiàn)了快速且持久的降低，在150 mg劑量組中，第90天時(shí)達(dá)到最大降幅58.1%，并在第210天仍維持具有臨床意義的顯著降低。血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）作為神經(jīng)退行性疾病關(guān)鍵生物標(biāo)志物，同樣呈現(xiàn)明顯下降趨勢。在180 mg劑量組中，第150天時(shí)患者的NfL水平較基線降低了81.2%。此外，臨床評估也顯示出令人鼓舞的穩(wěn)定趨勢，在180 mg劑量組中，部分患者的ALS功能評分量表修訂版（ALSFRS-R）評估在長達(dá)150天的觀察期內(nèi)降幅極小或無下降，表明疾病進(jìn)展可能得到延緩。安全性方面，RAG-17在所有劑量組中均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件或3級治療伴發(fā)不良事件。

一體化平臺(tái)賦能寡核苷酸藥物開發(fā)

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托多業(yè)務(wù)平臺(tái)協(xié)同優(yōu)勢，構(gòu)建了覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)、機(jī)制研究、藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)以及開發(fā)與生產(chǎn)的寡核苷酸藥物研發(fā)體系，為合作伙伴提供端到端支持。

藥明康德生物學(xué)服務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）圍繞RNA療法遞送體系的研究與開發(fā)，建立了系統(tǒng)化的靶向遞送評估能力，可為寡核苷酸、siRNA及mRNA等RNA藥物項(xiàng)目提供從遞送機(jī)制研究到功能驗(yàn)證的綜合支持，同時(shí)具備線性、環(huán)狀及自復(fù)制mRNA的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)能力。針對RNA療法開發(fā)中遞送效率和組織特異性這一關(guān)鍵挑戰(zhàn)，WuXi Biology構(gòu)建了一套涵蓋體外與離體實(shí)驗(yàn)的評估體系，用于系統(tǒng)分析不同遞送策略在細(xì)胞水平的結(jié)合、攝取及功能遞送效果。該平臺(tái)能夠評估多種遞送形式，包括基于偶聯(lián)分子的遞送系統(tǒng)和基于納米載體的遞送系統(tǒng)，從而幫助合作伙伴全面理解遞送體系在細(xì)胞層面的作用機(jī)制，并優(yōu)化RNA藥物的遞送效率。

寡核苷酸藥物在結(jié)構(gòu)特性、遞送方式及體內(nèi)代謝機(jī)制方面均與傳統(tǒng)小分子藥物存在顯著差異，因此對藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)研究提出了新的挑戰(zhàn)。圍繞這一類新型藥物的研發(fā)需求，藥明康德藥物代謝與動(dòng)力學(xué)部（DMPK）建立了系統(tǒng)化的寡核苷酸體外代謝研究策略和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停蔀楹献骰锇樘峁└采w早期研究至臨床前階段的綜合支持。在方法學(xué)方面，團(tuán)隊(duì)基于寡核苷酸主要通過內(nèi)切酶和外切酶降解的代謝特點(diǎn)，構(gòu)建了包括肝勻漿代謝穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和血漿穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的多種體外研究模型，用于模擬藥物在體內(nèi)組織和循環(huán)系統(tǒng)中的代謝過程，并系統(tǒng)評估其穩(wěn)定性和降解特征。相關(guān)研究表明，這些體外模型能夠較好反映寡核苷酸在體內(nèi)的代謝趨勢，為后續(xù)體內(nèi)研究提供重要參考。同時(shí)，通過對關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)條件（如孵育液pH、勻漿濃度及反應(yīng)終止方式）的系統(tǒng)優(yōu)化，藥明康德DMPK進(jìn)一步提升了體外代謝實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，從而更準(zhǔn)確地解析寡核苷酸藥物的代謝路徑及降解產(chǎn)物特征。依托成熟的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)與豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，藥明康德DMPK能夠幫助合作伙伴更深入理解寡核苷酸藥物的代謝行為，為候選分子的優(yōu)化設(shè)計(jì)及后續(xù)藥代動(dòng)力學(xué)研究提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持，從而加速創(chuàng)新寡核苷酸療法的研發(fā)進(jìn)程。

藥明康德旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES可以為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。全面的平臺(tái)能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵蓋配體、毒素、連接子、脂質(zhì)、聚乙二醇（PEG）等。憑借豐富的經(jīng)驗(yàn)，WuXi TIDES能夠提供靈活的解決方案，項(xiàng)目周轉(zhuǎn)時(shí)間短，并可為任何規(guī)模的序列設(shè)計(jì)、合成以及分析提供全面的支持。

參考資料：

[1] Ractigen Therapeutics Presents Positive Phase I Data for RAG-17 in SOD1-ALS at the 2026 AAN Annual Meeting, Demonstrating 81% Reduction in Neurofilament Light Chain. Retrieved April 24, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ractigen-therapeutics-presents-positive-phase-i-data-for-rag-17-in-sod1-als-at-the-2026-aan-annual-meeting-demonstrating-81-reduction-in-neurofilament-light-chain-302749537.html

[2] Asahi Kasei Announces Initiation of Phase I Clinical Trial for Novel Peptide Candidate Targeting Autoimmune Diseases. Retrieved April 24, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260420848319/en/Asahi-Kasei-Announces-Initiation-of-Phase-I-Clinical-Trial-for-Novel-Peptide-Candidate-Targeting-Autoimmune-Diseases

[3] Sapience Therapeutics Presents First Clinical Results from Phase 2 Study of ST316, First-in-Class β-catenin Antagonist, in Second-Line Colorectal Cancer at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2026. Retrieved April 24, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/sapience-therapeutics-presents-first-clinical-results-from-phase-2-study-of-st316-first-in-class--catenin-antagonist-in-second-line-colorectal-cancer-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-annual-meeting-2026-302746755.html

[4] Evaxion’s AI-Immunology? platform demonstrates 86% vaccine target precision in phase 2 personalized cancer vaccine trial. Retrieved April 24, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/04/17/3276460/0/en/Evaxion-s-AI-Immunology-platform-demonstrates-86-vaccine-target-precision-in-phase-2-personalized-cancer-vaccine-trial.html

[5] Cemdisiran, Dosed Subcutaneously Every 12 Weeks, Demonstrates Rapid, Deep and Sustained Disease Control in Generalized Myasthenia Gravis (gMG) Phase 3 Trial. Retrieved April 24, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/04/21/3278163/0/en/cemdisiran-dosed-subcutaneously-every-12-weeks-demonstrates-rapid-deep-and-sustained-disease-control-in-generalized-myasthenia-gravis-gmg-phase-3-trial.html

[6] 諾和諾德司美格魯肽片劑展示潛力，有望成為首個(gè)用于兒童和青少年2型糖尿病患者的口服GLP-1RA治療方案. Retrieved April 24, 2026, from https://www.novonordisk.com.cn/news---media/2026042501.html#

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