Cell：沈浩晟等改造腸道共生菌，修復(fù)腸-肝-腦信號(hào)軸穩(wěn)態(tài)，安全有效治療肝性腦病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝性腦病（Hepatic Encephalopathy，HE）是肝硬化患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者血液和大腦中氨水平異常升高，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙、焦慮甚至昏迷。目前臨床主要使用乳果糖和利福昔明治療，但效果有限且副作用明顯。因此，臨床上急需更精準(zhǔn)、更安全的療法。

2026 年 4 月 24 日，新加坡國(guó)立大學(xué)Matthew WookChang團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis 的研究論文。論文共同第一作者沈浩晟博士現(xiàn)為南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授。

該研究對(duì)人體腸道中的共生菌——植物乳桿菌進(jìn)行了基因工程改造，一種工程菌株能夠消耗氨并生產(chǎn)支鏈氨基酸，另一種工程菌株則通過增強(qiáng)對(duì) L-谷氨酰胺的利用來抑制氨的生成。在肝性腦病的臨床前模型中，這兩種工程菌株大幅降低全身氨水平，恢復(fù)了支鏈氨基酸和 L-谷氨酰胺的平衡，并改善了焦慮樣行為和認(rèn)知行為。其治療效果由于臨床常用的肝性腦病治療藥物利福昔明，同時(shí)還能保持腸道微生物群的多樣性。

這項(xiàng)研究確立了工程化共生菌作為宿主-微生物群代謝的多代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)的模塊化、響應(yīng)性平臺(tái)，為恢復(fù)腸-肝-腦信號(hào)軸疾病中的代謝穩(wěn)態(tài)提供了一種可編程策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 工程改造的植物乳桿菌可使肝性腦病小鼠的代謝產(chǎn)物恢復(fù)平衡；

• 口服給藥工程菌可降低肝性腦病小鼠血液和腦部氨水平，并改善焦慮樣行為；

• 大腦轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示工程菌治療后神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)恢復(fù)且炎癥減輕；

• 工程菌能保持腸道微生物群的多樣性，并在停藥后被清除。

代謝產(chǎn)物是驅(qū)動(dòng)和調(diào)節(jié)人體內(nèi)幾乎所有生化過程的關(guān)鍵小分子。它們參與能量生產(chǎn)、作為結(jié)構(gòu)單元，并充當(dāng)信號(hào)分子以維持生命。這些代謝物生理水平的紊亂與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

近年來，越來越多的研究強(qiáng)調(diào)了人類腸道微生物群在影響宿主代謝穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，主要是通過代謝產(chǎn)物穿過黏膜層進(jìn)入全身循環(huán)來實(shí)現(xiàn)交換。腸道微生物能夠以膳食成分為底物，通過合成、調(diào)節(jié)和降解大量代謝物，補(bǔ)充宿主的代謝能力，從而對(duì)宿主生理產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

無論是宿主還是微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，都是腸-肝-腦信號(hào)軸（gut-liver-brain axis）的重要組成部分，這是一個(gè)復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)，將腸道微生物活動(dòng)與肝臟功能和大腦健康聯(lián)系起來。與該信號(hào)軸相關(guān)的代謝物失衡，會(huì)導(dǎo)致一系列代謝、炎癥和神經(jīng)性疾病，這凸顯了采取針對(duì)性干預(yù)措施以恢復(fù)體內(nèi)平衡的必要性。

氨是一種關(guān)鍵的代謝產(chǎn)物，它由腸道中細(xì)菌對(duì)氨基酸的代謝以及腸上皮層的谷氨酰胺酶活性產(chǎn)生。在正常情況下，產(chǎn)生的氨進(jìn)入門體循環(huán)，由肝臟進(jìn)行解毒，轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)腎臟排出。然而，在肝功能衰竭或氨解毒酶存在缺陷的情況下，這一過程受損，導(dǎo)致高氨血癥。

高氨血癥是肝性腦病（Hepatic Encephalopathy，HE）的一個(gè)標(biāo)志性特征。肝性腦病是一種因急性或慢性肝衰竭導(dǎo)致氨水平升高、并穿過血腦屏障（BBB）而引發(fā)的病癥。這會(huì)損害大腦葡萄糖代謝，改變腦血流量，并由于L-谷氨酰胺的積累導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞體積改變，從而引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷。患者會(huì)出現(xiàn)從輕微認(rèn)知障礙到意識(shí)模糊、昏迷等一系列癥狀。

除了氨，支鏈氨基酸（BCAA）的失衡也會(huì)加劇肝性腦病患者病情，患者的支鏈氨基酸水平往往偏低，而谷氨酰胺水平偏高，過多的谷氨酰胺又可能被腸道中的谷氨酰胺酶水解，產(chǎn)生新的氨，形成惡性循環(huán)。

對(duì)于肝性腦病，現(xiàn)有療法各有局限，乳果糖通過導(dǎo)瀉和酸化腸道來減少對(duì)氨的吸收，但這容易引起腹瀉和電解質(zhì)紊亂；利福昔明作為抗生素抑制產(chǎn)氨菌，但長(zhǎng)期使用會(huì)引發(fā)耐藥性且價(jià)格昂貴；支鏈氨基酸補(bǔ)充劑具有一定效果，但對(duì)患者死亡率無明顯改善。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了活體生物制劑（LBP），即基因工程改造的活體微生物。他們選擇了人體腸道中天然存在的共生菌——植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum，簡(jiǎn)稱Lp），將植物乳桿菌 WCFS1 菌株作為底盤。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩款工程菌株——

一款是Lp-NH3，其核心任務(wù)是消耗氨并生產(chǎn)支鏈氨基酸。研究團(tuán)隊(duì)給它植入了來自其他益生菌的基因，構(gòu)建了一條全新代謝通路：讓細(xì)菌能直接利用氨和丙酮酸合成纈氨酸（一種支鏈氨基酸）。同時(shí)，他們敲除了細(xì)菌內(nèi)部會(huì)消耗丙酮酸或降解纈氨酸的“競(jìng)爭(zhēng)性”酶，確保代謝流向目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過多輪優(yōu)化，最終菌株的氨消耗能力比原始菌株提高了約 6 倍，并能向胞外分泌支鏈氨基酸。

另一款是Lp-Q，其核心任務(wù)是高效利用谷氨酰胺。研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)化了其攝取谷氨酰胺的能力，并過表達(dá)了能將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)（不產(chǎn)生氨）的酶，同時(shí)引入“代謝下沉”模塊，避免產(chǎn)物堆積造成反饋抑制，改造后菌株的谷氨酰胺消耗能力大幅提升。

簡(jiǎn)單說，這兩款工程菌就像腸道里的“微型化工廠”：一個(gè)負(fù)責(zé)清除氨并補(bǔ)充支鏈氨基酸；另一個(gè)負(fù)責(zé)“吃掉”可能轉(zhuǎn)化為氨的谷氨酰胺，從源頭減少氨的生成。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)在兩種肝性腦病小鼠模型中測(cè)試了工程菌的效果。小鼠通過高氨飲食或手術(shù)誘導(dǎo)形成肝性腦病，表現(xiàn)出高氨血癥和相關(guān)神經(jīng)行為異常。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)如下：

1、大幅降低氨水平：口服工程菌后，小鼠血液和大腦中的氨水平降低至原來的十分之一，效果顯著優(yōu)于臨床常用的利福昔明。

2、恢復(fù)代謝平衡：工程菌有效提升了血液中支鏈氨基酸的水平，降低了谷氨酰胺水平，逆轉(zhuǎn)了肝性腦病特有的氨基酸失衡。

3、改善神經(jīng)行為：接受治療的小鼠在“迷宮”等測(cè)試中，焦慮樣行為明顯減少，認(rèn)知功能有所改善。

4、保護(hù)腸道菌群：與抗生素利福昔明不同，工程菌治療沒有破壞小鼠腸道菌群的多樣性，避免了腸道微生態(tài)失調(diào)的副作用。

5、安全可控：工程菌的基因改造是穩(wěn)定整合在細(xì)菌基因組中，沒有使用抗生素抗性基因。因此，停藥后，這些外來的工程菌會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)逐漸清除，不會(huì)長(zhǎng)期定植，安全性高。

腦轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了治療背后的機(jī)制：工程菌調(diào)控了大腦中與神經(jīng)信號(hào)、突觸功能、炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，幫助恢復(fù)大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

總的來說，該研究開發(fā)了用于調(diào)控腸-肝-腦信號(hào)軸代謝的工程共生菌，不僅為肝性腦病提供了一種極具潛力的新型療法，更展示了合成生物學(xué)在醫(yī)療領(lǐng)域的強(qiáng)大應(yīng)用前景。通過理性設(shè)計(jì)，我們可以賦予天然共生菌特定的治療功能，創(chuàng)造出“活體藥物”。這些工程菌在腸道局部發(fā)揮作用，避免了全身給藥的潛在副作用；它們的功能可編程、可組合，理論上可以針對(duì)不同疾病的代謝缺陷進(jìn)行定制；它們?cè)从谌梭w共生菌，免疫原性相對(duì)較低。

2025 年 2 月 5 日，沈浩晟博士作為第一作者，在Cell期刊發(fā)表了題為：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究論文【2】。

該研究鑒定了一株對(duì)嗅上皮（OE）具有天然高親和力的共生菌株——植物乳桿菌（Lp） 菌株 WCFS1，并將其改造為大腦內(nèi)藥物遞送載體。經(jīng)鼻腔給藥后，Lp在嗅上皮（OE）內(nèi)釋放特定的有效載荷分子，隨后在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和積累。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步改造出了能夠分泌三種調(diào)控食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，該基因工程菌經(jīng)鼻腔給藥后，顯著減輕了肥胖相關(guān)癥狀，肥胖小鼠表現(xiàn)出食欲下降、體重增加減少、葡萄糖代謝改善和脂肪沉積減少。這些結(jié)果證明了 Lp 作為鼻腔內(nèi)藥物遞送載體的能力，強(qiáng)調(diào)了其在腦靶向治療方面的潛在應(yīng)用。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00384-3

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00046-7