Cell Metab |?線粒體代謝調節樹突狀細胞的免疫原性響應性

撰文 | 林無隅

樹突狀細胞（DCs）是協調先天免疫和適應性免疫的關鍵節點【1】，其亞群 cDC1 和 cDC2 在抗原遞呈和初始 T 細胞激活方面各司其職。在該領域中，關于代謝如何塑造DC免疫原性一直存在爭議：傳統觀點認為糖酵解驅動DC激活，而氧化磷酸化（OXPHOS）則通常與免疫耐受相關【2】。然而，自然發生的cDC1和cDC2亞群對線粒體代謝的依賴性及其具體的機械論調控過程仍不清楚 。目前待解決問題在于明確線粒體電子傳遞鏈（ETC）及其流速如何從表觀遺傳層面決定不同DC亞群的免疫原性響應能力。

近日， 西班牙馬德里國家心血管研究中心 (CNIC)David Sancho及其團隊在Cell Metabolism上發 標了文章Mitochondrial metabolism regulates theimmunogenic responsiveness of dendritic cells， 作者通過遺傳學手段選擇性地靶向小鼠和人類 cDCs 的線粒體電子傳遞鏈（ETC），旨在闡明 OXPHOS 在調節其免疫原性中的作用。研究發現，線粒體復合物 III（CIII）的缺失會顯著損害 cDC1 的激活及其啟動抗腫瘤 T 細胞免疫的能力，而對 cDC2 的影響較輕 。 機制上，CIII 并非主要通過生成 ATP，而是通過維持氧化還原和代謝物（ α- KG/2-HG）的平衡，通過TET2確保cDC1 處于一種隨時準備響應的表觀遺傳“就緒”狀態。如果這條“能量高速公路”堵塞，cDC1 就會因為表觀遺傳鎖死而變得反應遲鈍。這項研究解決了關于 OXPHOS 在 DC 激活中是否僅起耐受作用的爭議，揭示了 ETC 流對 cDC1 處于“預激（poised）”狀態的重要性。

研究者利用 I t gax Cre Uqcrq f/f 小鼠選擇性地在表達 CD11c 的細胞中缺失 CIII 亞基 QPC，從而導致 ETC 功能受損 。盡管 cDC 亞群的數量保持正常，但 CIII 缺陷的 cDC1 在受到佐劑刺激后，共刺激分子（如 CD40、CD80、CD86）的上調顯著受阻，且向淋巴結的遷移能力嚴重受損。在功能層面，這些受損的 cDC1 無法有效誘導 T 細胞增殖，直接導致基于 cDC1 的抗腫瘤疫苗在黑色素瘤模型中的治療效力大幅下降。

通過 RNA-seq 分析，作者發現 CIII 功能障礙會全局性地下調 cDC1 中與免疫功能相關的基因表達，但在 cDC2 中這種影響在激活后趨于消失。表觀遺傳分析（ATAC-seq 和 DNA 甲基化陣列）顯示，CIII 缺失導致 cDC1 在 PU.1 和 AP-1 結合區域出現顯著的 DNA 高甲基化。這種異常的甲基化狀態阻礙了“即刻早期”免疫反應基因的快速誘導，使得 cDC1 在面對刺激時 響應 遲鈍。

代謝組學測定顯示，CIII 受損導致 cDC1 內NAD + /NADH比例降低，并引起 2-羥基戊二酸（2-HG）和琥珀酸等代謝物的積累 。通過引入另一種氧化酶（AOX）來恢復電子流，可以逆轉代謝紊亂并修復 DNA 甲基化景觀，從而完全恢復 cDC1 的免疫原性功能。這一證據有力證明了 cDC1 對 ETC 的依賴本質上是為了維持氧化還原和代謝物平衡，而非單純為了 ATP 供應。

綜上所述，本研究揭示了高度活躍的線粒體電子傳遞鏈是 cDC1 維持其免疫原性“預激”狀態的獨特代謝特征 。通過建立線粒體電子流、關鍵代謝物（如 2-HG）與表觀遺傳酶（如 TET2）之間的邏輯聯系，作者為為理解免疫細胞如何整合代謝信號以執行功能提供了新視角。這一發現具有重要的臨床意義，表明通過藥物激活 TET2 或通過補充維生素 C 等方式調節代謝-表觀遺傳軸，可能是增強樹突狀細胞免疫療法及抗腫瘤疫苗效果的有效策略。

無獨有偶，近日發表在Science上的一項研究Mitochondrial metabolism and signaling directdendritic cell function in antitumor immunity，同樣聚焦線粒體代謝與cDC1的調節，揭示了線粒體代謝是cDC1維持抗原提呈能力的“保鏢”。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00106-3

制版人： 十一

參考文獻

1. Heras-Murillo, I., Ada′ n-Barrientos, I., Gala′ n, M., Wculek, S.K., and Sancho, D. (2024). Dendritic cells as orchestrators of anticancer immunity and immunotherapy.Nat. Rev. Clin. Oncol.21, 257–277.

2. Adamik, J., Munson, P.V., Hartmann, F.J., Combes, A.J., Pierre, P.,Krummel, M.F., Bendall, S.C., Argu¨ ello, R.J., and Butterfield, L.H. (2022).Distinct metabolic states guide maturation of inflammatory and tolerogenic dendritic cells.Nat. Commun.13, 5184.

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