西湖大學(xué)鄭鉅圣/中山大學(xué)陳裕明等，揭示脂肪肝惡化的關(guān)鍵分子與治療靶點

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），已成為全球最常見的慢性肝病，影響全球25-30%的人口，其中，約1/4的MASLD患者會進展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），顯著增加肝硬化、肝癌與心血管疾病風(fēng)險。

目前，臨床上仍依賴肝臟穿刺活檢作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏有效的非侵入性生物標(biāo)志物來準(zhǔn)確評估疾病進展。

近日，西湖大學(xué)鄭鉅圣、中山大學(xué)陳裕明等人在"BMC Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" Integrated serum proteomic and liver genomic analyses identify molecular signatures associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease：a multi-cohort study "的研究論文。

這項大型多隊列研究，首次揭示了MASLD從單純脂肪變性到脂肪性肝炎和纖維化進展過程中的關(guān)鍵分子特征，補體系統(tǒng)失調(diào)、脂質(zhì)代謝紊亂和細胞外基質(zhì)重塑是脂肪肝惡化的核心機制，為開發(fā)無創(chuàng)診斷和靶向治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊在廣州營養(yǎng)與健康研究（GNHS）和浙江MASH隊列中進行了血清蛋白質(zhì)組、肝臟轉(zhuǎn)錄組分析，并在德國和日本隊列中進行了驗證，共納入超4000名參與者，全面揭示了MASLD進展的分子特征。

在肝臟脂肪變性方面，在GNHS研究的兩個獨立隊列中，通過血清蛋白組學(xué)分析顯示，血清中補體蛋白（C3、C9）、VTN、AFM等水平升高，而性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和載脂蛋白（APOF、APOD）水平降低，與肝臟脂肪變性風(fēng)險顯著相關(guān)。

在脂肪肝惡化方面，在浙江MASH隊列中，肝臟轉(zhuǎn)錄組分析顯示，在高NAS評分患者中，肝臟組織中C9、C4BPB、C1RL、APOF、ITIH4表達顯著下調(diào)，表明補體系統(tǒng)過度激活是驅(qū)動MASLD進展為MASH的核心機制，驅(qū)動炎癥反應(yīng)和肝細胞損傷。

然而，在肝纖維化方面，隨著肝纖維化分期惡化，A2M、GSN、LUM等與細胞外基質(zhì)重塑相關(guān)基因表達顯著升高，提示其可作為無創(chuàng)評估纖維化嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

重要的是，肝臟轉(zhuǎn)錄組結(jié)果在德國和日本獨立隊列中得到一致的驗證，顯示出良好的跨種族普適性。

圖源：論文截圖

基于此，研究團隊構(gòu)建了基于血清蛋白、肝組織基因的MASLD和纖維化預(yù)測模型，對肝臟脂肪變性和纖維化進展預(yù)測的AUC分別達到0.82和0.97，這為無創(chuàng)早篩和診斷提供了分子標(biāo)志物，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

研究指出，這項多隊列、跨種族研究首次整合血清蛋白質(zhì)組和肝臟轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了補體系統(tǒng)失調(diào)、脂質(zhì)代謝紊亂和細胞外基質(zhì)重塑是脂肪肝惡化的核心機制，研究不僅為MASLD的無創(chuàng)診斷提供了生物標(biāo)志物，也為藥物研發(fā)提供了潛在靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1186/s12916-026-04834-8

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