為何女性更易患阿爾茨海默病？《科學(xué)》研究有了新發(fā)現(xiàn)

過往一些研究提示，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在顯著的性別偏差。比如男性更容易患自閉癥、帕金森病，而女性則更易患阿爾茨海默病（AD）、抑郁癥。雜志一篇論文就曾指出，雌性小鼠X染色體上編碼泛素特異性肽酶11（USP11）的基因更活躍，它與病理性tau蛋白聚集有關(guān)，因此更可能導(dǎo)致AD發(fā)生。

另外，有研究關(guān)注了男性與女性大腦在體積或結(jié)構(gòu)上的宏觀差異。例如，某些腦區(qū)男性體積略大，另一些腦區(qū)則女性體積略大。然而，這種宏觀差異究竟源于細(xì)胞數(shù)量的不同，還是細(xì)胞內(nèi)部基因活動(dòng)的差異，又是否與疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)仍然不夠清楚。

近期，《科學(xué)》雜志一項(xiàng)研究在單細(xì)胞分辨率上繪制了人類大腦皮層中基因表達(dá)的性別差異圖譜，從新的視角為我們揭開了這一謎題。

研究共分析了30名成年捐贈(zèng)者（男、女各15名）大腦中，6個(gè)不同區(qū)域的近120萬個(gè)細(xì)胞，涵蓋了興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類型。

他們發(fā)現(xiàn)，男女大腦中各類細(xì)胞的數(shù)量比例并無顯著差異。無論是神經(jīng)元還是膠質(zhì)細(xì)胞，男女之間的占比基本一致。這意味著，宏觀上觀察到的腦區(qū)體積差異，很可能不是由細(xì)胞數(shù)量決定的，而是源于細(xì)胞自身的形態(tài)或連接方式的不同。

相較于體積，男女大腦真正的差異藏在了基因表達(dá)層面。研究發(fā)現(xiàn)，有超過3000個(gè)基因在男女大腦中的表達(dá)水平存在差異。這些差異并非隨機(jī)分布，而是呈現(xiàn)出規(guī)律性的模式。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

其中，最顯著的差異集中在梭狀皮層，這是一個(gè)與面部識(shí)別、視覺處理和社會(huì)認(rèn)知密切相關(guān)的腦區(qū)。這個(gè)區(qū)域恰好也是男性體積偏大的腦區(qū)之一，且與一些性別偏好的行為相關(guān)。考慮到面部識(shí)別和社交能力在自閉癥譜系障礙中常常受到影響，這一發(fā)現(xiàn)為理解男性自閉癥風(fēng)險(xiǎn)提供了新的線索。

此外，膠質(zhì)細(xì)胞比神經(jīng)元對(duì)性別更敏感。過往研究常常關(guān)注神經(jīng)元，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出最強(qiáng)的性別差異效應(yīng)。考慮到膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化等疾病中的關(guān)鍵作用，這可能與女性多發(fā)性硬化發(fā)病率更高有關(guān)。

圖片來源：123RF

當(dāng)然，最顯著的差異來自性染色體本身。X和Y染色體上的基因表現(xiàn)出最大的男女表達(dá)差異。研究特別關(guān)注了一個(gè)稱作“X染色體失活逃逸”的現(xiàn)象。在女性細(xì)胞中，兩條X染色體中的一條通常會(huì)被關(guān)閉，但有些基因能夠逃逸這個(gè)關(guān)閉過程，實(shí)現(xiàn)雙倍表達(dá)。這項(xiàng)研究大幅更新了人類大腦中已知的“逃逸基因”列表。

與此同時(shí)，Y染色體上的基因則展現(xiàn)出高度的細(xì)胞類型特異性。某些Y染色體基因只在特定的神經(jīng)元亞型中表達(dá)，另一些則只在膠質(zhì)細(xì)胞中活躍。這種精細(xì)的表達(dá)模式，提示Y染色體對(duì)男性大腦的影響遠(yuǎn)比過去認(rèn)為的更加復(fù)雜和精妙。

圖片來源：123RF

另外，研究發(fā)現(xiàn)具有性別差異表達(dá)的基因，經(jīng)常出現(xiàn)在性別相關(guān)的疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)周圍。具體來說，那些在女性大腦中表達(dá)水平更高的基因，它們周圍容易出現(xiàn)AD、抑郁癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)；而男性偏向表達(dá)的基因，則與自閉癥、帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)緊密關(guān)聯(lián)。

研究者指出，雌性偏向表達(dá)的基因啟動(dòng)子區(qū)域，富集了雌激素、孕激素以及X染色體編碼的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。而雄性偏向表達(dá)的基因則更多受雄激素調(diào)控。這意味著，性染色體和性激素在共同塑造大腦的性別差異。

這項(xiàng)研究不僅為理解男女大腦差異提供了一個(gè)高精度的分子圖譜，同時(shí)也為未來的精準(zhǔn)醫(yī)提供了參考。例如，研究人員可以開發(fā)針對(duì)性別特異性的疾病生物標(biāo)志物，或者探索激素治療對(duì)大腦基因表達(dá)的影響。

參考資料：

[1] Alex R. DeCasien et al, Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea9063

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