益生菌有新用處！《細(xì)胞》：改造后可幫助應(yīng)對(duì)特殊大腦疾病

我們的腸道內(nèi)分布著大量微生物，它們不僅能夠幫助消化食物，還通過(guò)產(chǎn)生各種代謝物與身體其他器官進(jìn)行持續(xù)的信息交流。近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腸道、肝臟和大腦之間存在著一條精密的通訊網(wǎng)絡(luò)，也被稱作腸-肝-腦軸。當(dāng)這條軸出現(xiàn)紊亂時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列復(fù)雜的疾病，其中肝性腦病就是一個(gè)典型代表。

肝性腦病是肝硬化等嚴(yán)重肝病的常見(jiàn)并發(fā)癥。當(dāng)肝臟功能嚴(yán)重受損時(shí)，無(wú)法有效清除體內(nèi)的氨。過(guò)量的氨會(huì)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，干擾神經(jīng)細(xì)胞正常工作，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙、行為異常、焦慮樣癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至昏迷。

目前，肝性腦病的治療主要通過(guò)促進(jìn)排便和酸化腸道來(lái)減少氨的吸收，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致脫水、腹瀉等問(wèn)題。近期，新加坡國(guó)立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，他們利用合成生物學(xué)技術(shù)，成功改造了腸道中常見(jiàn)的植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum），使其能夠同時(shí)清除氨、產(chǎn)生支鏈氨基酸并消耗谷氨酰胺。這項(xiàng)研究為肝性腦病的治療開(kāi)辟了全新途徑。

研究人員首先篩選了14種益生菌菌株，最終選擇植物乳桿菌作為基礎(chǔ)進(jìn)行改造。他們以此構(gòu)建了兩個(gè)工程菌株。其中，Lp-NH3能夠利用氨合成支鏈氨基酸，從而降低體內(nèi)氨水平；Lp-Q則能夠高效消耗谷氨酰胺，切斷另一個(gè)產(chǎn)氨來(lái)源。將這兩個(gè)菌株聯(lián)合使用時(shí)，就可以實(shí)現(xiàn)多重氨代謝調(diào)節(jié)。

研究團(tuán)隊(duì)在兩種動(dòng)物模型中驗(yàn)證了工程菌的治療效果。在飲食誘導(dǎo)的高血氨小鼠模型中，經(jīng)過(guò)13天的口服治療，相較于對(duì)照組，Lp-NH3組小鼠血清氨水平降低了70%以上。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在肝性腦病小鼠模型中驗(yàn)證了工程菌的效果。這一模型更接近人類疾病的真實(shí)情況，因?yàn)樾∈蟛粌H存在高血氨，還伴有肝功能衰竭。

結(jié)果顯示，聯(lián)用菌株Lp-NH3與Lp-Q時(shí)效果最佳。小鼠血清氨水平降至對(duì)照組的約10%，腦組織氨水平降至對(duì)照組的1/6。治療組小鼠在試驗(yàn)中表現(xiàn)出更少的焦慮樣行為，活動(dòng)距離顯著增加。

此外，研究發(fā)現(xiàn)這種療法具有可靠的安全性。即使連續(xù)28天給健康小鼠服用工程菌，也沒(méi)有引起體重下降、器官功能異常或系統(tǒng)性炎癥。工程菌主要在腸道定植，在腸系膜淋巴結(jié)和肝臟中僅有極少量檢出，脾臟和心臟中完全檢測(cè)不到。更關(guān)鍵的是，停止給藥后72小時(shí)內(nèi)，工程菌就從腸道中被完全清除，不會(huì)在體內(nèi)長(zhǎng)期存留。

圖片來(lái)源：123RF

研究人員進(jìn)一步分析了小鼠大腦的基因表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，工程菌治療不僅改善了外周代謝指標(biāo)，還使大腦神經(jīng)信號(hào)通路趨于正常化，神經(jīng)炎癥相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。具體來(lái)說(shuō)，與多巴胺信號(hào)、組胺受體、谷氨酸代謝等相關(guān)的基因表達(dá)模式得到了修復(fù)。這說(shuō)明腸道中的細(xì)菌確實(shí)能夠通過(guò)代謝調(diào)節(jié)，影響遠(yuǎn)端大腦的功能狀態(tài)。

研究者指出，這些結(jié)果表明工程菌在提供療效的同時(shí)，也能盡可能保持腸道生態(tài)的完整性，減少副作用。他們計(jì)劃下一步評(píng)估工程菌的長(zhǎng)期性能，將其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用策略，幫助受到肝性腦病困擾的患者。

參考資料：

[1] Nikhil Aggarwal et al, Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.048

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