Cell：熊曉犁/展鵬/裴榮娟/何俊/陳新文合作，理性設計致命傳染病解藥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

副粘病毒科（Paramyxoviridae）包含一組病毒，盡管在宿主特異性和疾病表現方面存在差異，但它們具有保守的基因組結構，并且可能具有相關的復制策略。副粘病毒科中，麻疹病毒屬（Morbillivirus）、呼吸道病毒屬（Respirovirus）、亨尼帕病毒屬（Henipavirus）得到了最為廣泛的研究。麻疹病毒屬包括引起人類呼吸道傳染病的麻疹病毒（MeV）以及導致羊和山羊瘟疫的小反芻獸疫病毒（PPRV） ； 呼吸道病毒屬包括多種導致兒童和成人呼吸道疾病的副流感病毒；亨尼帕病毒屬包括尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV） 這兩種致死率極高的生物安全四級（BSL-4）病毒。然而，目前尚無專門針對副粘病毒科的抗病毒藥物獲得批準。

2026 年 4 月 29 日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院熊曉犁研究員、山東大學藥學院展鵬教授、中國科學院病毒研究所裴榮娟研究員、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院何俊研究員、廣州實驗室陳新文研究員作為共同通訊作者（薛璐?、Gui Jiacheng、Gao Shenghua、Gao Xiaoxiao、Chang Tiancai、Pan Hainei為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization 的研究論文。

ERDRP-0519是一款 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制劑，原本是針對麻疹病毒（MeV）研發的，該研究發現，其對尼帕病毒（NiV）也有抑制作用，但效力有所降低，研究團隊通過結構分析揭示了這種差異性抑制作用的基礎，基于這些發現，研究團隊成功改造出了針對尼帕病毒的更優抑制劑，從而為應對尼帕病毒感染等缺乏特效藥的致命傳染病帶來了新希望。

該研究的核心發現：

• 麻疹病毒抑制劑 ERDRP-0519 對尼帕病毒具有交叉抑制作用，但效力降低；

• ERDRP-0519 與麻疹病毒聚合酶的結合力強于尼帕病毒聚合酶；

• ERDRP-0519 通過阻礙 RNA 和核苷酸結合來抑制 RNA 合成；

• 基于結構的衍生物可增強對尼帕病毒聚合酶的抑制作用。

一款藥物的意外發現

ERDRP-0519是一種 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制劑，最初是為對抗麻疹病毒（MeV）而設計的。麻疹病毒屬于副粘病毒科麻疹病毒屬（Morbillivirus），是一種高度傳染的人類呼吸道病原體。在實驗室測試中，ERDRP-0519 對麻疹病毒及其近親——導致羊瘟的小反芻獸疫病毒（PPRV）——都表現出極強的抑制能力。

然而，在這項最新研究中，研究團隊意外發現：這款針對麻疹病毒設計的藥物，還能抑制另一種完全不同的病毒——尼帕病毒（NiV）。尼帕病毒屬于副粘病毒科亨尼帕病毒屬（Henipavirus），是一種被列為生物安全防護最高等級——生物安全四級（BSL-4）的致命病原體，可通過果蝠傳播給豬，再傳染給人，引發致命的呼吸道和神經系統感染，死亡率可高達 70%，目前尚無批準的特效藥。

不過，ERDRP-0519 對尼帕病毒的抑制效果遠不如麻疹病毒，其效力降至約百分之一。這個有趣的差異引起了研究人員的濃厚興趣：為什么同一款藥物對“近親”病毒效果拔群，對“遠親”病毒卻大打折扣？

深入病毒核心：看清抑制劑如何“卡位”

為了解開這個謎題，研究團隊利用冷凍電鏡技術，解析了 ERDRP-0519 與麻疹病毒、小反芻獸疫病毒以及尼帕病毒的聚合酶復合物結合后的高分辨率三維（3D）結構。

這些聚合酶是 RNA 病毒的“復制機器”，負責讀取病毒基因并合成新的 RNA，是病毒繁殖的關鍵。如果能讓這個“機器”停工，病毒就無法復制。

結構圖清晰地顯示，ERDRP-0519 像一把勺子，精準地插入了三種病毒聚合酶掌狀結構域上一個形狀相似的“口袋”里。這個口袋由聚合酶上幾個關鍵的功能模體（A-D 模體） 圍成，靠近催化中心。

關鍵差異浮出水面：

1、結合更緊密：ERDRP-0519 與兩種麻疹病毒屬病毒的聚合酶的“口袋”內壁貼合得嚴絲合縫，形成了更多、更強的相互作用（例如額外的氫鍵和疏水接觸）。

2. 代價更高：當 ERDRP-0519 結合尼帕病毒聚合酶時，需要迫使聚合酶上一個名為 GDNE 環的關鍵部分發生顯著的構象改變，這需要額外耗費能量，導致了它與尼帕病毒聚合酶的結合親和力降低了約 60 倍，這一發現完美解釋了藥效差異。

抑制原理：物理“占位”，阻斷復制

那么，ERDRP-0519 具體是如何讓病毒的“復制機器”停擺的呢？

通過將結合了 ERDRP-0519 的病毒聚合酶結構與正在工作的病毒聚合酶結構進行比，研究團隊發現了一個直觀的機制：物理占位與空間沖突。ERDRP-0519 結合的位置，正好是病毒 RNA 模板和原料核苷酸進入聚合酶催化中心并發生反應的“交通要道”。抑制劑的存在，就像在機器運轉的齒輪間卡進了一個楔子——

• 阻斷模板：ERDRP-0519 的部分結構會與病毒 RNA 模板的末端發生空間碰撞，阻止模板正確定位。

• 搶占工位：ERDRP-0519 的另一部分結構直接占據了新生 RNA 鏈、模板鏈以及原料核苷酸本應結合的位置。

• 扭曲結構：ERDRP-0519 的結合還導致催化中心附近的關鍵結構發生形變，使其無法正常執行功能。

簡單說，ERDRP-0519 通過空間位阻效應，物理性地阻礙了病毒 RNA 合成的所有關鍵步驟，無論是從頭開始合成還是延伸 RNA 鏈。

從“知其然”到“知其所以然”：設計更強效的抑制劑

理解了藥效差異的分子根源，研究便進入了更激動人心的階段——理性藥物設計。

既然知道 ERDRP-0519 對尼帕病毒效果較弱是因為結合的不夠緊密，那么能否通過改造它的結構，讓它與尼帕病毒聚合酶結合得更好呢？

研究團隊根據結構信息，對 ERDRP-0519 的分子骨架進行了精準改造，設計出了兩種新衍生物：GL22和G671。這兩種新分子在原有結構上延伸出了新的“觸手”，旨在與尼帕病毒聚合酶上更多的區域形成相互作用。

實驗結果表明，這一策略成功了！新設計的衍生物，特別是 G671，在生化水平上對尼帕病毒聚合酶表現出了更強的抑制效力。這標志著研究從“發現現象”邁向了“主動設計”，為開發針對尼帕病毒等致命病毒的特效抗病毒藥物開辟了一條清晰的道路。

總結與展望

這項研究不僅首次在原子水平揭示了非核苷類抑制劑如何抑制副粘病毒科（麻疹病毒、尼帕病毒）的聚合酶，更重要的是，它展示了一條完整的抗病毒藥物研發路徑：

1. 發現先導化合物（ERDRP-0519 對麻疹病毒有效）。

2. 發現新用途（交叉抑制尼帕病毒）。

3. 解析結構機制（闡明效力差異的根源）。

4. 基于結構進行優化（設計出效果更強的衍生物）。

該研究為應對尼帕病毒等當前缺乏治療手段的致命病毒威脅提供了新的候選藥物和明確的優化方向。未來，基于此類結構信息，科學家們有望設計出特異性更強、效力更高的廣譜或特異性抗病毒藥物，為守護全球公共衛生安全增添新利器。

2025 年 7 月 7 日，上海科技大學張賀橋團隊在Cell期刊發表了題為：Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition 的研究論文。

該研究解析了麻疹病毒（MeV）聚合酶復合物及其與非核苷抑制劑ERDRP-0519結合后的結構，并揭示了抑制機制，發現其能同時抑制麻疹病毒和尼帕病毒的聚合酶，為針對這兩種尚無藥可用的病毒的抗病毒藥物理性設計奠定了基礎。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.011

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X