Dev?Cell丨繆洪明團(tuán)隊(duì)基于腫瘤FDFT1的“一石二鳥”抗瘤機(jī)制及干預(yù)策略

巨噬細(xì)胞擁有兩把抗瘤“利器”：一是直接吞噬腫瘤細(xì)胞，二是釋放促炎因子激活更廣泛的免疫應(yīng)答。然而，在腫瘤的“馴化”下，大多數(shù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞不僅喪失了這兩種功能，甚至轉(zhuǎn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。過(guò)去研究往往只聚焦巨噬細(xì)胞的一條通路，比如要么研究吞噬、要么研究炎癥極化，尚無(wú)研究提出這樣一個(gè)科學(xué)問(wèn)題：是否存在一個(gè)腫瘤內(nèi)部的“代謝開關(guān)”，協(xié)同調(diào)控巨噬細(xì)胞的兩條抗瘤信號(hào)？

2026年4月29日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)繆洪明團(tuán)隊(duì)在Developmental Cell在線發(fā)表題為Tumor-intrinsic FDFT1 determines coordinated macrophage anti-tumor immunity的研究論文。該研究綜合應(yīng)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析、小鼠遺傳學(xué)模型、代謝組學(xué)及藥理學(xué)篩選，揭示了腫瘤內(nèi)在法尼基二磷酸法尼基轉(zhuǎn)移酶1（farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1，FDFT1）作為同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞吞噬和炎癥激活的雙重免疫檢查點(diǎn)，闡明了FDFT1通過(guò)分別結(jié)合STAT3和CH25H，驅(qū)動(dòng)PD-L1介導(dǎo)的吞噬抑制和25HC介導(dǎo)的炎癥抑制的全新分子機(jī)制，為靶向腫瘤代謝-免疫交叉調(diào)控、恢復(fù)巨噬細(xì)胞抗腫瘤功能提供了“一石二鳥”的潛在治療策略。

該研究首先收集了43例結(jié)直腸癌患者的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，分析了腫瘤細(xì)胞中不同脂質(zhì)代謝通路的活性與巨噬細(xì)胞功能之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝與巨噬細(xì)胞的炎癥激活呈負(fù)相關(guān)，而與吞噬功能的關(guān)系則更為復(fù)雜，有的代謝通路正相關(guān)、有的負(fù)相關(guān)。這提示可能存在某個(gè)關(guān)鍵代謝因子同時(shí)調(diào)控兩種功能。為進(jìn)一步篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)又分析了三個(gè)獨(dú)立的腫瘤bulk RNA-seq數(shù)據(jù)集，找到1248個(gè)在腫瘤中顯著差異表達(dá)的基因，其中多個(gè)富集于脂質(zhì)代謝通路。將單細(xì)胞來(lái)源的“巨噬細(xì)胞功能相關(guān)脂質(zhì)代謝基因”與bulk數(shù)據(jù)中的差異基因取交集，最終只剩下三個(gè)候選分子：Fdft1、Sgle、Dhcr7。通過(guò)功能篩選，即分別敲低這三個(gè)基因后檢測(cè)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和炎癥因子表達(dá)，只有Fdft1的敲低能同時(shí)增強(qiáng)吞噬和炎癥反應(yīng)。至此，F(xiàn)DFT1被鎖定為一個(gè)同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞雙重抗腫瘤功能的關(guān)鍵因子。

接下來(lái)，研究進(jìn)一步揭示了FDFT1調(diào)控雙通路的具體機(jī)制。一方面，F(xiàn)DFT1直接結(jié)合STAT3，促進(jìn)后者二聚化、磷酸化和核轉(zhuǎn)位，上調(diào)PD-L1表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞吞噬。另一方面，F(xiàn)DFT1與膽固醇25-羥化酶（CH25H）結(jié)合，阻止其降解，促進(jìn)25-羥基膽固醇（25HC）的分泌。25HC通過(guò)LXR/ABC通路抑制NF-κB，從而下調(diào)巨噬細(xì)胞的炎癥激活。兩條通路互不依賴、并行運(yùn)作，像一個(gè)“雙頭開關(guān)”，同時(shí)調(diào)控巨噬細(xì)胞的兩大抗癌功能。

研究者還在臨床樣本中驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)：結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中FDFT1表達(dá)顯著高于癌旁組織，且與STAT3、PD-L1、CH25H表達(dá)呈正相關(guān)，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，在FDFT1高表達(dá)的腫瘤區(qū)域，巨噬細(xì)胞的吞噬、激活和抗原提呈功能均明顯受損。

鑒于FDFT1的關(guān)鍵作用，靶向它能否成為新的治療策略？研究者通過(guò)虛擬篩選，從約3000個(gè)小分子中找到了一個(gè)化合物——2123（FDFT1-I）。該分子能與FDFT1直接結(jié)合，降低其蛋白水平，并抑制下游的STAT3和CH25H信號(hào)。在小鼠腫瘤模型中，2123顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，恢復(fù)了巨噬細(xì)胞的M1樣極化和吞噬功能，并增加了CD8+ T細(xì)胞和IFNγ+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)。更重要的是，從結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中消化獲得的單細(xì)胞懸液，經(jīng)2123處理后同樣能恢復(fù)M1樣巨噬細(xì)胞和活性T細(xì)胞的比例，顯示出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

綜上所述，該研究確立了腫瘤內(nèi)在代謝酶FDFT1作為同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能與炎癥激活的關(guān)鍵靶點(diǎn)，揭示了一種基于FDFT1分別結(jié)合STAT3和CH25H而協(xié)同破壞抗腫瘤免疫的全新機(jī)制。這不僅加深了大家對(duì)腫瘤代謝重塑免疫微環(huán)境的理解，也為靶向巨噬細(xì)胞雙重功能、實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”的癌癥免疫治療策略提供了臨床前證據(jù)。

本論文的唯一通訊作者是陸軍軍醫(yī)大學(xué)繆洪明教授，第一作者為時(shí)榮臣博士后、黃玉蘭博士、鄭鵬飛副教授、張大鵬博士后。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580726001504

招聘信息：陸軍軍醫(yī)大學(xué)繆洪明教授課題組圍繞腫瘤代謝與微環(huán)境、高原缺氧與代謝免疫研究方向，在Cell Stem Cell、Dev Cell、Med、STTT、Nat Commun、Sci Adv等期刊發(fā)表論著，長(zhǎng)期招聘具有分子細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、高原醫(yī)學(xué)等背景的博士后及青年人才，歡迎有志青年垂詢。

簡(jiǎn)歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡(jiǎn)歷

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！