上海
大腦的發育是一個極其精密的過程。在胚胎時期，放射狀膠質細胞（RG）扮演著“神經干細胞”的關鍵角色。它們不僅分裂產生新的神經干細胞，還能分化產生大腦中絕大部分的神經元。這些細胞頂端伸出一根細小的突起，伸入充滿腦脊液的腦室腔中，這根突起被稱為初級纖毛。
雖然體積微小，但初級纖毛是細胞接收外界信號的“天線”，對于調控 RG 細胞的增殖和分化至關重要。如果這根初級纖毛出現問題，會導致小頭畸形、腦結構異常等被稱為“纖毛病”的嚴重發育疾病。
盡管初級纖毛如此重要，但由于它只占細胞總體積的萬分之一，且結構動態變化，傳統方法很難精確地分析其內部的蛋白質組成。近日，發表在Cell Reports上的一項研究首次系統地描繪了胚胎大腦中 RG 細胞初級纖毛的蛋白表達狀態，揭示了令人意想不到的新機制。
研究中，作者構建了一種特殊的小鼠模型，它們RG細胞的纖毛內特異性地表達一種生物素連接酶 TurboID。這種酶能將添加在培養液里的生物素共價連接到附近的蛋白上。隨后，他們利用能夠強力結合生物素的磁珠，將這些“被標記”的蛋白富集出來，并通過高精度質譜儀進行鑒定。
借助這一方式，研究團隊鑒定了200多種的纖毛候選蛋白。出乎意料的是，其中有高達26%的蛋白屬于核糖體組分或翻譯因子。傳統觀點認為，纖毛所需的蛋白質都是在細胞體合成后，通過轉運系統輸送進去的。但新研究打破了該認知，初級纖毛可能具備局部合成蛋白質的能力，或能讓纖毛更快速、獨立地響應外界信號變化，而不必完全依賴遠在細胞體的補給。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
此外，研究數據還為神經發育疾病的病因提供了重要線索。研究團隊重點分析了兩個與疾病相關蛋白MARCKS與CKAP2L。其中，MARCKS的缺失會導致RG細胞長出纖毛的能力大幅下降，即使長出來，纖毛也比正常的更短。而小鼠會因此出現嚴重的神經管閉合不全和腦結構異常。
對CKAP2L來說，過去已經知道它的突變會導致一種罕見的遺傳病——Filippi 綜合征，具體表現為小頭畸形、智力障礙等。而新研究則首次表明它可以在RG細胞纖毛中進行表達。當纖毛中缺乏CKAP2L時，Hedgehog 信號通路的活性顯著下降，該通路對神經前體細胞增殖至關重要。因此小鼠會表現出大腦皮層的神經前體細胞減少，神經元數量也相應變少，導致大腦尺寸縮小。
除此之外，研究還發現大腦中不同腦區的纖毛也各不相同，有40多種蛋白在存在著區域性表達差異，這提示纖毛具有專門化的功能，而非在大腦所有部位保持相同的作用。
研究者指出，了解纖毛中含有哪些蛋白以及它們的功能，有助于將特定突變與疾病發生過程聯系起來。未來的研究可以在此基礎上，深入探索更多纖毛內部蛋白的功能，為理解、治療由纖毛功能障礙引起的相關疾病提供理論基礎。
參考資料：
[1] Xiaoliang Liu et al, Proximity labeling proteomics maps radial glial ciliary proteins across the developing telencephalon, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117355
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