Nat Neurosci：阿爾茨海默病早期記憶去哪了？內嗅皮層多巴胺“罷工”是關鍵

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基本信息

Title:Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease

發表時間:2026-04-23

發表期刊:Nature Neuroscience

影響因子:20.0

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研究背景

阿爾茨海默病（AD）對大腦的破壞并非均勻發生。在疾病的極早期，甚至在廣泛的記憶喪失出現之前，大腦的內嗅皮層（entorhinal cortex）尤其是外側內嗅皮層（LEC），就已經開始出現顯著的萎縮和功能異常。長期以來，LEC一直被認為是AD病理生理學的“發源地”之一。

然而，領域內一直存在一個未解之謎：為什么LEC會成為最先受損的區域？在疾病早期，LEC究竟喪失了什么具體的神經功能？

在健康的大腦中，LEC負責接收來自嗅覺和體感區域的信息，并在多巴胺系統的調控下，將這些感覺線索與獎賞結果聯系起來，從而形成“關聯記憶”。多巴胺神經元本身因其高代謝壓力，對衰老和病理毒性極為敏感。基于這一線索，加州大學爾灣分校 Kei M. Igarashi 團隊提出假設：AD早期的記憶障礙，可能正是源于投射到LEC的多巴胺神經環路發生了早期崩潰。這項近日發表在 Nature Neuroscience 上的新研究，不僅證實了這一猜想，還為早期AD的治療提供了一個意想不到的潛在靶點。

研究核心總結

研究團隊利用能夠準確模擬AD病理漸進過程的淀粉樣前體蛋白敲入（APP-KI）小鼠模型，結合在體電生理記錄、光纖記錄與光遺傳學干預，從行為、細胞到環路層面拆解了LEC多巴胺系統的早期病變。

一、模型小鼠保留了舊記憶，但失去了建立新關聯的能力

研究者首先訓練小鼠完成一項依賴于LEC的“氣味-獎賞”關聯記憶任務。結果發現，3到6個月大的年輕APP-KI小鼠在提取已經學會的舊氣味規則時，表現得和健康小鼠一樣好。然而，當面對全新的氣味并需要將其與獎賞建立新聯系時，模型小鼠的學習速度和成功率都出現了顯著下降。這表明，AD早期的認知缺陷并非全盤崩潰，而是特異性地損害了“新關聯記憶的形成”過程。

Fig 1. 行為學范式與結果表明，年輕的阿爾茨海默病模型小鼠在提取舊記憶時表現正常，但在建立新的氣味-獎賞關聯記憶時出現了顯著的早期障礙。

為了弄清大腦里發生了什么，研究者記錄了LEC第2/3層（LECL2/3）神經元的放電活動。在健康小鼠中，當它們學會新氣味也代表獎賞時，LECL2/3神經元會將新氣味和舊氣味的神經表征“拉近”，產生一種泛化編碼。但在APP-KI小鼠中，這種表征整合消失了。即使經過反復訓練，模型小鼠的神經元依然將新舊獎賞氣味視為完全孤立的事件，導致大腦無法有效利用已有經驗來同化新知識。

Fig 2. 在體電生理記錄顯示，模型小鼠的外側內嗅皮層第2/3層神經元無法像健康小鼠那樣，將新舊獎賞線索的神經表征進行泛化與整合。

LECL2/3神經元的這種泛化能力高度依賴中腦腹側被蓋區（VTA）和黑質致密部（SNc）投射來的多巴胺信號。出乎意料的是，免疫熒光染色顯示，在年輕的APP-KI小鼠中，LEC區域的多巴胺神經纖維密度并沒有顯著減少。

然而，光纖鈣成像記錄揭示了真正的病因：這些多巴胺纖維雖然存在，卻“罷工”了。在健康小鼠遇到新的獎賞氣味時，LEC會釋放強烈的多巴胺信號來驅動學習；但在APP-KI小鼠中，針對全新獎賞線索的多巴胺釋放被嚴重削弱甚至消失。硬件還在，但信號傳遞機制在病理早期就已經受損。

Fig 3. 免疫熒光染色證實，在疾病早期，投射到外側內嗅皮層的多巴胺神經纖維在形態與密度上并未發生顯著退化。

Fig 4. 光纖記錄揭示了真正的功能缺陷：盡管多巴胺纖維結構完好，但它們在面對“全新獎賞線索”時，無法像健康小鼠那樣正常釋放多巴胺信號。

既然問題出在多巴胺釋放不足，人為補充信號能否挽救記憶？研究者首先通過光遺傳學技術，在呈現新氣味時精準激活APP-KI小鼠LEC的多巴胺纖維，成功使其關聯學習能力恢復到了健康水平。

更具臨床轉化意義的是，研究者給小鼠腹腔注射了帕金森病的經典藥物——左旋多巴（L-DOPA，多巴胺的前體）。結果顯示，左旋多巴不僅在行為學上完全恢復了APP-KI小鼠（以及另一種Tau蛋白病理模型PS19小鼠）的新記憶形成能力，還在單細胞水平上修復了LECL2/3神經元對獎賞線索的正確編碼軌跡。

Fig 5. 僅在呈現新線索時，通過光遺傳學手段精準激活外側內嗅皮層的多巴胺纖維，即可顯著挽救模型小鼠的關聯記憶學習能力。

Fig 6. 腹腔注射左旋多巴（L-DOPA）不僅恢復了小鼠的關聯記憶行為表現，還在單細胞水平上修復了內嗅皮層神經元對獎賞線索的正確編碼。

研究意義

這項研究在機制和轉化兩個層面上都實現了重要推進。

在理論層面上，它為“為什么內嗅皮層在AD中最先受損”提供了一個清晰的神經環路解釋。過去的研究多聚焦于淀粉樣蛋白或Tau蛋白對局部神經元的直接毒性，而這項工作指出，投射到LEC的多巴胺系統在發生不可逆的結構性死亡之前，就已經出現了嚴重的功能性釋放障礙。這種特異性的多巴胺“沉默”，直接導致了早期AD患者難以記住新事物（如剛認識的人或剛發生的事），卻對陳年舊事記憶猶新的典型臨床表現。

在臨床應用層面上，這項研究提出了一個極具潛力的干預策略。左旋多巴作為一種成熟且廣泛使用的帕金森病藥物，能夠有效提升全腦多巴胺水平。該研究在兩種不同的AD小鼠模型中均證實了左旋多巴對早期記憶編碼的修復作用。這提示我們，在AD病理尚未導致大規模神經元死亡的早期階段，通過藥理學手段重新激活內嗅皮層的多巴胺功能，或許能夠有效延緩或改善患者的認知衰退。當然，從小鼠模型到人類患者仍有距離，未來針對AD患者內嗅皮層多巴胺功能的臨床評估將是驗證這一策略的關鍵一步。

分享人：飯鴿兒

審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部

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