Cancer Cell：T細胞通過釋放細胞外囊泡DNA，增強抗原呈遞和抗腫瘤免疫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在過去十年中，免疫療法徹底改變了癌癥治療，顯著提高了患者的生存率。有效的抗腫瘤免疫依賴于細胞毒性 CD8+ T 細胞對主要組織相容性復合體（MHC）依賴性腫瘤抗原的識別以及其細胞殺傷功能的激活。成功的抗原呈遞首先涉及抗原呈遞細胞（APC），例如樹突狀細胞（DC）對腫瘤抗原的攝取，隨后是 CD8+ T 細胞的啟動以及對 MHC-I 結(jié)合抗原的識別。

腫瘤常常通過破壞抗原加工和呈遞（APP）以及表達抑制信號（例如 PD-L1）來逃避免疫監(jiān)視，從而抑制腫瘤特異性 T 細胞。雖然免疫檢查點抑制劑（ICI）可以恢復 T 細胞活性，但腫瘤往往會下調(diào)或失去 MHC 表達，破壞參與抗原蛋白水解、遞送和加載到 MHC 分子上的關(guān)鍵基因，并分泌抑制免疫的因子，從而損害 DC 的交叉呈遞。因此，APP 機制的破壞是大多數(shù)癌癥類型免疫原性差和對免疫治療反應率低的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

迄今為止，干擾素（IFN），尤其是 IFN-γ 信號傳導是已知唯一能上調(diào)免疫細胞中 APP 通路的機制，但其在腫瘤微環(huán)境中的復雜且相互矛盾的作用限制了其在癌癥治療中的效果。因此，找到替代機制來增強腫瘤抗原呈遞可能會帶來更有效 的抗 腫瘤免疫反應。

2026 年 4 月 30 日，威爾康奈爾醫(yī)學院David Lyden、Irina R.Matei、Zhang Haiying作為共同通訊作者，Hu Mengying、Liu Di-Ao作為共同第一作者，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Activated T cell extracellular vesicle DNA transfer enhances antigen presentation and anti-tumor immunity 的研究論文。

該研究表明，活化的 T 細胞來源的細胞外囊泡（ATEV） 通過向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移 DNA，增強抗原加工和呈遞（APP）和抗腫瘤免疫，因此，ATEV 可作為一種無細胞免疫療法，用于克服腫瘤的免疫逃逸。

細胞外囊泡（EV）是所有活細胞自然釋放的納米顆粒，其中包含著蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)，有助于細胞間通訊。EV 內(nèi)部和表面均攜帶有基因組 DNA（gDNA）和線粒體 DNA（mtDNA），但這些細胞外囊泡 DNA（EVDNA）的功能仍鮮為人知。

該團隊近期的研究強調(diào)了免疫發(fā)育通路和基因在調(diào)控各種腫瘤細胞類型中 EVDNA 包裝過程中的關(guān)鍵作用，并展示了腫瘤來源的 EVDNA 如何啟動肝臟中庫普弗細胞（Kupffer cell）介導的抗腫瘤免疫以防止轉(zhuǎn)移性進展。這引發(fā)了這樣一種可能性，即來自免疫細胞（例如 T 細胞）的 EVDNA 也可能具有免疫相關(guān)功能。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種新機制——活化的T細胞來源的細胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）驅(qū)動一個正向反饋循環(huán)，從而在正常生理狀態(tài)和癌癥中增強抗原呈遞和免疫應答。ATEV 誘導的免疫原性依賴于細胞外囊泡雙鏈 DNA（EVDNA），其含量顯著豐富，且主要由富含免疫相關(guān)基因的基因組 DNA構(gòu) 成，包括編碼 APP 機制相關(guān)蛋白的基因。

從機制上來說，ATEV 封裝的顆粒酶 B（Gzmb）破壞了受體細胞的核膜，促進了核內(nèi)轉(zhuǎn)移以及隨后編碼 APP 基因的 EVDNA 的瞬時表達。使用 DNase 處理可去除大部分 ATEV-DNA，消除 APP 的上調(diào)，進而抑制 T 細胞的激活及其向腫瘤的募集。

值得注意的是，ATEV 有望成為一種無細胞免疫療法，能夠恢復 APP 功能，并在對免疫治療耐藥的腫瘤中與檢查點阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同作用。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 活化的 T 細胞分泌大量細胞外囊泡 DNA（AT-EVDNA）?

• AT-EVDNA 主要來自新合成的富含免疫相關(guān)基因內(nèi)容的基因組 DNA；

• 通過顆粒酶 B 介導的 EVDNA 核內(nèi)轉(zhuǎn)移，ATEV 增強了抗原呈遞；

• ATEV 作為無細胞免疫療法，能夠克服腫瘤的免疫逃逸。

總的來說，這項研究揭示了一種由活化的T細胞來源的細胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）介導的、短暫的、非病毒基因遞送機制，該機制能夠增強抗原加工和呈遞（APP）和抗腫瘤免疫，同時限制自身免疫的發(fā)生。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00177-7