四川大學最新Cell：腫瘤里竟有“血腦屏障”？揭開神經內分泌癌免疫治療耐藥的全新機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫治療的出現，徹底改變了癌癥治療格局，但在某些癌癥類型面前，它卻常常“失靈”。小細胞肺癌（SCLC）就是其中最典型的代表之一——其腫瘤突變負荷高，理論上應該對免疫治療敏感，但臨床效果卻非常有限。這背后究竟隱藏著怎樣的秘密？

2026 年 5 月 7 日，四川大學華西醫院陳崇、劉玉，成都中醫藥大學附屬醫院王漫麗、四川大學華西醫院納飛飛、四川大學華西醫院張衍作為共同通訊作者（王怡勻、鐘艾伶、王博為共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers 的研究論文。

該研究發現，小細胞肺癌（SCLC）及其它神經內分泌癌（NEC）中存在一種特殊的血管門——血腦屏障樣血管門（Blood-brain barrier-likeVascularGate，簡稱為BVG），其在結構和功能上都酷似保護大腦的“血腦屏障”，嚴嚴實實地將免疫細胞擋在腫瘤之外，從而限制了免疫治療效果。該研究進一步發現，靶向IGF1R或IGFBP5蛋白可促進 CD8+T 細胞浸潤并增強抗 PD-1 療法的效果。

總的來說，這項研究揭示了神經內分泌癌（NEC）中一個此前未被認識的血管門，并為改善這些難治性癌癥的免疫治療效果帶來了新策略。

該研究的核心發現：

• 小細胞肺癌中存在免疫排斥血管（IEV）屏障；

• 小細胞肺癌細胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸誘導 IEV 屏障；

• 使用 IGF1R 抑制劑靶向 IEV 屏障可與免疫療法協同作用；

• IEV 屏障在多種神經內分泌癌中保守存在。

一道意想不到的“城墻”

在這項最新研究中，研究團隊首先比較了不同癌癥對免疫治療的反應。結果發現，在所有癌種中，小細胞肺癌（SCLC）和膠質母細胞瘤（GBM）對免疫治療的反應最差，患者生存獲益微乎其微。進一步分析顯示，小細胞肺癌的腫瘤微環境中，T 細胞等免疫細胞的浸潤程度極低，僅次于膠質母細胞瘤，呈現出典型的“免疫荒漠”狀態。

當研究團隊深入觀察小細胞肺癌的血管結構時，他們驚訝的發現：與常見的非小細胞肺癌（NSCLC）血管雜亂、疏松、“漏洞百出”不同，小細胞肺癌（SCLC）的血管排列異常整齊有序。通過高分辨率電子顯微鏡可以清晰地看到，血管內皮細胞之間形成了緊密連接，血管外側包裹著一層異常致密、厚重的基底膜，血管周圍被大量的周細胞緊緊包裹，形成了又一層物理屏障。

這三種特征，恰恰是血腦屏障（BBB）的典型結構，這道特殊的“血管屏障”，將腫瘤內部與外部血液循環系統物理性地隔離開來。

功能驗證：名副其實的“守門員”

結構上的特殊，必然帶來功能的異常。研究團隊通過一系列實驗證實了這道血管門的功能：

1、通透性極低：研究團隊將一種名為“伊文思藍”的染料（通常用于檢測血腦屏障通透性）注入血液后，染料可以輕易從非小細胞肺癌的血管中漏出，從而染藍腫瘤組織；但在小細胞肺癌中，染料被牢牢限制在血管腔內，無法滲出——這與血腦屏障的特性完全一致。

2、免疫細胞被“拒之門外”：研究團隊將能特異性識別腫瘤的 T 細胞回輸到攜帶腫瘤的小鼠體內后，這些 T 細胞可以順利浸潤到非小細胞肺癌中，卻很難進入小細胞肺癌內部。

至此，研究團隊將這一新發現的結構命名為 “血腦屏障樣血管門”（Blood-brain barrier-likeVascularGate，簡稱為BVG）。它就像腫瘤城堡外一道堅固的城門，讓免疫治療細胞們束手無策。

追根溯源：誰修建了這道“門”？

一個關鍵問題是：這道 BVG 是腫瘤細胞自己“修建”的嗎？

研究團隊發現，即使將小細胞肺癌細胞移植到皮下（而非其原發的肺部），形成的腫瘤依然具有完整的 BVG 結構。這說明，BVG 的形成是由小細胞肺癌腫瘤細胞自身主動驅動的，而不依賴于特定的器官微環境。

那么，腫瘤細胞是如何做到的這一點的呢？通過基因表達譜分析，研究團隊鎖定了神經內分泌分化的關鍵轉錄因子——ASCL1。ASCL1 不僅是小細胞肺癌的標志物，更是其“總指揮”。在 ASCL1 高表達的小細胞肺癌亞型（SCLC-A）中，BVG 結構最為明顯，且免疫細胞浸潤最少，對免疫治療的響應也最差。

ASCL1 通過調控下游的胰島素樣生長因子結合蛋白-5（IGFBP5）來發揮作用。IGFBP5 被分泌到腫瘤微環境中后，會激活血管內皮細胞上的胰島素樣生長因子-1 受體（IGF1R）信號通路。正是這條ASCL1-IGFBP5-IGF1R信號軸，指揮著內皮細胞修建起了這個具有緊密連接、加厚基底膜和周細胞覆蓋的屏障性血管門。

破門之道：新療法帶來新希望

找到了腫瘤修建血管門的機制，那么，我們應該如何“破門”呢？

研究團隊發現，無論是通過基因編輯敲除腫瘤細胞中的 IGFBP5 基因，還是使用 IGF1R抑制劑 OSI-906 來阻斷 IGF1R 信號通路，都能有效破壞 BVG 結構，從而導致其血管基底膜變薄，緊密連接減少，血管通透性顯著增加。更重要的是，這幫助了CD8+T 細胞大量浸潤到腫瘤內部。

在動物模型中，將 IGF1R 抑制劑 OSI-906 與現有的抗 PD-1 免疫療法聯合使用，產生了強大的協同效應，顯著抑制了腫瘤生長，為原本“無計可施”的小細胞肺癌治療帶來了全新的聯合治療策略。

不止于肺癌：一個普適性的新機制

這項研究的另一大重要意義在于其普適性。研究團隊檢查了其他類型的神經內分泌癌（例如某些前列腺癌、胰腺神經內分泌癌等），結果發現，同樣的 BVG 結構廣泛存在。這表明，血管門帶來的免疫排斥可能是多種高度侵襲的神經內分泌癌免疫治療耐受的保守機制。靶向 IGF1R 通路，有望成為攻克這類難治性癌癥的新武器。

這項研究如同一束光，照亮了神經內分泌癌免疫治療的“盲區”。它首次揭示了腫瘤自身可以主動構建一道類似血腦屏障的物理防線，這是其實現免疫逃逸的核心策略之一。從“發現門”（BVG）到“找到鑰匙”（ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸），再到“成功破門”（IGF1R 抑制劑），這項研究不僅深化了我們對腫瘤免疫微環境的理解，更直接指向了可臨床轉化的治療新靶點。未來，靶向 BVG 的療法與現有免疫檢查點抑制劑聯合，有望為廣大神經內分泌癌患者打開一扇希望之門。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.017