Adv Sci |?黃佳國(guó)團(tuán)隊(duì)開發(fā)腎細(xì)胞癌免疫治療監(jiān)測(cè)的無創(chuàng)成像與尿液分析技術(shù)

免疫治療為腎細(xì)胞癌（RCC）患者帶來了新希望，但受限于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性，僅有部分患者能真正獲益（客觀緩解率不足30%）。現(xiàn)有的監(jiān)測(cè)手段（如組織活檢或傳統(tǒng)影像學(xué)）往往受到取樣偏差、侵入性或缺乏功能狀態(tài)指示等限制，目前臨床上迫切需要一種能夠?qū)崟r(shí)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者免疫反應(yīng)并早期區(qū)分免疫治療敏感者的有效無創(chuàng)評(píng)估手段。

近日，中山大學(xué)藥學(xué)院黃佳國(guó)教授團(tuán)隊(duì)，在Advanced Science雜志發(fā)表題為BioorthogonalFluorogenic Reporters for Noninvasive Imaging and Urinalysis of Immunotherapeutic Response in Renal Cell Carcinoma的研究型論文，報(bào)道了一種可經(jīng)腎臟清除的生物正交近紅外熒光探針（BGRs），及其在無創(chuàng)動(dòng)態(tài)評(píng)估腎細(xì)胞癌免疫治療效果中的應(yīng)用。與現(xiàn)有的“常亮型（always-on）”信號(hào)且背景干擾大的探針相比，這種新型智能探針可以通過腫瘤微環(huán)境特異性的雙重酶激活和生物正交點(diǎn)擊反應(yīng)點(diǎn)亮熒光，不僅實(shí)現(xiàn)了活體腎腫瘤中顆粒酶B（GzmB）的高信噪比精準(zhǔn)成像，還能通過無創(chuàng)便捷的光學(xué)尿液分析靈敏監(jiān)測(cè)臨床患者的免疫治療效果，實(shí)現(xiàn)免疫治療早期精準(zhǔn)分型與無創(chuàng)監(jiān)測(cè)。

研究團(tuán)隊(duì)巧妙設(shè)計(jì)并合成了一種具有“雙重響應(yīng)-生物正交點(diǎn)擊-組裝”機(jī)理的熒光探針（BGRs）。在正常的生理狀態(tài)下，BGRs探針處于無熒光狀態(tài)，并且憑借其高親水性，能夠高效的經(jīng)腎臟排出體外（~80% ID）。然而，當(dāng)探針富集于腎癌病灶時(shí)，腫瘤微環(huán)境內(nèi)高表達(dá)的GSH和效應(yīng)T細(xì)胞分泌的GzmB可激活探針，進(jìn)而觸發(fā)腈-氨基硫醇（NAT）生物正交點(diǎn)擊反應(yīng)，使探針近紅外熒光恢復(fù)，同時(shí)探針自組裝顯著延長(zhǎng)了探針在腫瘤部位的滯留時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)了高信噪比的靶向激活成像。利用這一精妙的設(shè)計(jì)，研究團(tuán)隊(duì)在原位腎癌小鼠模型中，成功對(duì)NLG919、Imiquimod、BMS-1及BEC等多種免疫治療藥物的療效進(jìn)行了實(shí)時(shí)在體熒光監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，活體水平的成像信號(hào)強(qiáng)度與流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到的真實(shí)GzmB水平高度正相關(guān)（Pearson's r = 0.8897），充分證明了該探針能夠靈敏地原位監(jiān)測(cè)不同免疫治療藥物的療效。

更為重要地是，研究證實(shí)了GzmB是腎癌免疫治療中可靠的尿液生物標(biāo)志物，這賦予了該探針極具轉(zhuǎn)化潛力的臨床價(jià)值。在對(duì)21例臨床腎癌患者和10例健康志愿者的尿液樣本測(cè)試中，基于BGRs探針的尿液分析能夠精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)患者治療前后的免疫激活狀態(tài)，接受有效治療組患者尿液的熒光增強(qiáng)顯著高于未治療組。不僅如此，該方法還能在縱向隨訪中，清晰描繪出單個(gè)患者治療前后尿液GzmB水平的動(dòng)態(tài)波動(dòng)軌跡。

綜上所述，這項(xiàng)工作開發(fā)了一類極具臨床轉(zhuǎn)化潛力的新型腎臟可清除生物正交近紅外熒光探針。該研究不僅成功突破了腎癌免疫治療活體監(jiān)測(cè)背景干擾大、特異性低的長(zhǎng)期技術(shù)瓶頸，更為基于體外光學(xué)尿液分析的即時(shí)、無創(chuàng)免疫診斷提供了一種極具普適性的轉(zhuǎn)化策略。這種創(chuàng)新的探針設(shè)計(jì)原則，未來有望進(jìn)一步拓展應(yīng)用于前列腺癌、膀胱癌等更多泌尿系統(tǒng)腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)分層、療效追蹤與治療方案優(yōu)化中，為臨床腫瘤精準(zhǔn)免疫治療提供了強(qiáng)大的工具。

中山大學(xué)博士研究生楊星月、梁保帥，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院符亮民博士為該論文的共同第一作者。中山大學(xué)黃佳國(guó)教授，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院吳柯教授，周婭博士為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202524298

制版人：十一

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