Nature Cell?Biology丨ATM與核內cGAS拮抗——連接DNA復制穩態與先天免疫的新機制

在細胞增殖過程中，DNA復制的穩定進行對于維持基因組完整性至關重要。ATM和ATR作為經典的DNA損傷反應激酶，在這一過程中發揮核心調控作用。其中，ATR主要應對復制壓力，而ATM則長期被認為主要參與DNA雙鏈斷裂修復。然而，ATM在DNA復制階段是否具有直接調控作用，一直缺乏清晰認識。

與此同時，cGAS作為一種經典的DNA感受器，因其在胞質中識別DNA并激活先天免疫反應而廣為人知。近年來的研究發現，cGAS也可以定位于細胞核并與染色質結合，但其在核內的生物學功能，尤其是對DNA復制的影響，仍有待探索。

近期，杜克大學Lee Zou團隊在Nature Cell Biology發表研究：ATM conteracts chromatin-bound cGAS during DNA replication，系統揭示了ATM與核內cGAS之間的拮抗關系，提出了一條連接DNA復制穩態與先天免疫的新機制。

研究發現，在正常情況下，與染色質結合的cGAS可以和ATM相互作用，從而維持復制叉的穩定推進。而當ATM缺失時，cGAS在染色質上的積累顯著增強，直接導致復制叉減速、新生DNA斷裂增加，并誘發明顯的復制壓力。更進一步，這些斷裂產生的DNA片段可釋放至胞質中，激活cGAS–STING自身免疫通路。

機制上，該研究揭示ATM通過調控MRE11發揮作用。具體而言，ATM（以及ATR）可通過磷酸化MRE11，促進其將cGAS從染色質上移除。一旦這一調控失效，cGAS持續滯留于染色質，并誘導復制叉發生“逆轉”（fork reversal）。這種異常結構隨后被核酸內切酶切割，產生大量DNA片段，既加劇基因組不穩定性，也進一步放大免疫信號，造成不正常的免疫反應。

值得注意的是，研究還揭示了這一機制在腫瘤中的潛在意義。通過對多組學數據分析，作者發現：在部分ATM缺失的腫瘤中，cGAS表達水平較高，并與更強的復制壓力和更差的患者預后相關。同時，這類腫瘤對ATR抑制劑表現出更高敏感性。功能實驗進一步證實，cGAS是ATM缺失背景下ATR抑制劑產生“合成致死”效應的重要決定因素。

總體而言，這項研究提出了一個新的調控框架：ATM–ATR–MRE11軸通過限制cGAS在染色質上的作用，保障DNA復制的順利進行，并防止異常的先天免疫激活。這不僅拓展了人們對ATM功能的認識，也將DNA復制、基因組穩定性與免疫應答緊密聯系起來，為ATM缺失腫瘤的精準治療提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01931-x

制版人： 十一

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