Science重磅破解大腦性別差異：3000+基因表達不同，直接關聯神經疾病性別偏倚

自閉癥、注意力缺陷多動障礙（ADHD）在男性中發病率更高，阿爾茨海默病、偏頭痛、焦慮抑郁障礙在女性中更為常見，這些跨文化、貫穿全生命周期的腦部疾病性別差異，一直是神經科學領域的核心謎題。

越來越多的研究提示，這種差異的核心根源，可能藏在大腦基因表達的性別特異性調控中——這些調控既受性染色體組成的先天影響，也和循環性激素水平密切相關。

2026年4月發表在Science上的一項重磅研究，以前所未有的單細胞分辨率，繪制了人類大腦皮層跨多個腦區的基因表達性別差異全景圖譜，徹底刷新了學界對這一問題的認知。

在此之前，關于大腦分子層面性別差異的認知，大多來自大塊腦組織的批量測序，或是單一腦區的孤立研究，既無法區分不同細胞類型的特異性表達差異，也難以系統描繪跨腦區的整體調控特征。

為了填補這一空白，研究團隊先基于體內神經影像數據，鎖定了6個存在可重復灰質體積性別偏倚的皮層腦區，其中包括2個女性偏向體積的腦區（尾側島葉、頂內溝）、2個男性偏向體積的腦區（顳枕下外側皮層、梭狀回），以及2個無體積性別差異的對照腦區（角回、壓后皮層）。

隨后，研究團隊對30名健康成人（15名女性，年齡26-71 歲；15名男性，年齡27-78歲）的上述腦區完成采樣，最終獲得169份高質量樣本，通過單核RNA測序（snRNA-seq）完成了約120萬個細胞核的轉錄組分析，覆蓋了興奮性神經元、抑制性神經元、膠質細胞三大核心細胞類群，細分出24個細胞亞類，真正實現了細胞類型水平的精準解析。

研究最顛覆既往認知的發現之一，是皮層細胞類型的比例并不存在顯著的性別差異。無論是跨腦區的整體分析，還是單一腦區內部的比較，神經元與膠質細胞的相對比例、各細分細胞亞類的占比，在男女之間均無統計學差異（校正后P值均>0.05）。

這一結果直接推翻了一個長期存在的猜想：腦區灰質體積的性別差異，并非來自細胞數量或細胞類型比例的不同，更可能源于細胞形態、細胞外基質空間的差異，為理解大腦宏觀結構的性別分化提供了全新的底層視角。

從全轉錄組層面來看，性別對單個基因表達變異的解釋度整體較低，平均僅為0.3%，遠低于細胞類型（51.1%）和個體差異（3.9%）的貢獻，但這種影響存在極強的特異性與規律性。性染色體基因的表達性別差異最為突出，其中Y染色體基因的表達變異中，平均87.6%可由性別解釋，X染色體基因也達到2.0%，而常染色體僅為0.1%。

整體來看，性別對基因表達的影響在皮層腦區、細胞類型和基因層面呈現出高度模式化的特征，差異最顯著的集中在三個維度：一是梭狀回內的多種細胞類型，這個腦區不僅存在男性偏向的體積特征，還負責面孔加工這一存在明確性別差異的行為，同時也是自閉癥等男性高發神經發育疾病的關鍵關聯腦區；二是跨多個腦區的少突膠質細胞、星形膠質細胞和興奮性神經元，其中膠質細胞展現出全轉錄組層面最強的性別效應；三是一部分性染色體與常染色體上的特定基因。

研究最終鑒定出3382個存在顯著性別偏倚表達的基因（sbGENES，局部錯誤符號率LFSR<0.05），其中133個基因在所有114個腦區×細胞類型的組合中，都表現出一致的性別差異，這其中包含14個性染色體基因和119個常染色體基因，構成了人類大腦中普遍存在的性別表達差異核心集。

這些核心的常染色體性別偏倚基因，大多與神經發育異常、大分子代謝和基因調控相關，而男性普遍高表達的基因還顯著富集于睪丸組織表達特征，提示這些基因存在跨組織的多效性性別調控。

在所有性別偏倚基因中，性染色體連鎖基因的表達差異幅度最大，其背后的驅動機制也被研究團隊系統解析。一方面，保守的X-Y同源基因對、特定X/Y連鎖基因的細胞類型特異性表達偏倚，是核心驅動因素；另一方面，X染色體失活（XCI）的逃逸現象，也在單細胞層面得到了全新的闡釋。

X染色體失活是女性細胞中一條X染色體發生沉默、以平衡兩性X染色體基因劑量的關鍵機制，而發生逃逸的基因會從失活的X染色體上持續表達，進而造成男女表達差異。

通過單細胞等位基因特異性表達分析，研究團隊不僅驗證了已知的X失活逃逸基因，還新發現了76個此前未被報道的、在人類大腦中發生逃逸的基因，這些基因顯著富集于腦特異性表達、突觸功能相關通路，還與自閉癥的遺傳風險相關。

更重要的是，研究發現很多發生X失活逃逸的基因，并沒有表現出女性偏向的表達，這直接證明了過去僅通過性別表達偏倚推斷X失活狀態的方法存在重大局限。

同時，研究還首次系統描繪了Y染色體基因在人腦不同細胞類型中的特異性表達模式，比如TBL1Y僅在特定的神經元亞型中表達，EIF1AY則主要在少突膠質細胞、腦內皮細胞等非神經元細胞中表達，為理解男性特異性的腦生物學調控提供了全新靶點。

對于占性別偏倚基因絕大多數的常染色體基因，研究團隊通過聚類分析，識別出13個具有不同細胞類型/腦區特異性的核心表達特征。這些特征既包括梭狀回內神經元與膠質細胞共享的腦區特異性特征，也包括星形膠質細胞、少突膠質細胞等跨腦區的細胞類型特異性特征，還有特定腦區中特定神經元亞型的組合特征。

進一步分析發現，這些常染色體的性別表達特征，受到皮層代謝水平、分層結構區域差異的深刻塑造，尤其是在興奮性神經元中，兩個腦區之間性別效應的相似性，與這兩個腦區的錐體細胞外錐體化程度、有氧糖酵解等代謝特征高度匹配，說明皮層的環路架構和能量代謝特征，會直接影響性別對神經元基因表達的調控。

而這些性別偏倚的常染色體基因，其調控機制也存在明確的性別分化：女性高表達的基因，啟動子區域顯著富集孕激素、雌激素受體的結合元件，以及X染色體編碼的轉錄因子ZFX的結合基序；男性高表達的基因，則主要受雄激素受體的調控，這直接證明了性激素與性染色體編碼的轉錄因子，共同驅動了常染色體基因的性別偏倚表達。

這項研究最具突破性的臨床價值，在于它直接將大腦基因表達的性別差異，與神經精神、神經退行性疾病的性別特異性發病風險關聯了起來。研究團隊通過分析英國生物庫的性別分層全基因組關聯研究（GWAS）數據發現，性別偏倚表達的基因，會顯著富集于對應性別的疾病遺傳風險位點。

簡單來說，女性高表達的基因，更顯著地富集于女性高發疾病的女性特異性GWAS風險位點，男性高表達的基因則對應男性高發疾病的男性特異性風險位點。

比如多發性硬化（MS）在女性中發病率更高，女性偏向的基因在女性MS的GWAS風險位點中富集程度遠高于男性，且富集的基因集中在少突膠質細胞、小膠質細胞中，而這些細胞正是MS發病過程中直接受損、參與炎癥反應的核心細胞。反之，男性偏向的基因則在男性MS的風險位點中特異性富集。

除此之外，這些性別偏倚基因還與自閉癥、ADHD、帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥、強迫癥等存在明確性別發病差異的疾病風險密切相關。這一發現直接解釋了為什么這些疾病會在男女之間出現發病率、癥狀表現、病程進展的顯著差異，也為未來開發性別特異性的疾病診療方案提供了關鍵的分子基礎。

總體而言，這項研究以前所未有的廣度、深度和分辨率，系統繪制了人類大腦皮層的基因表達性別差異單細胞圖譜，不僅刷新了學界對大腦性別分化的基礎認知，還公開了完整的數據集，為后續的神經科學研究提供了寶貴的開放資源。

當然，這項研究也存在一定的局限：目前的樣本僅覆蓋了成年人群，無法揭示大腦發育過程中性別差異的出現時間與動態變化；樣本來自歐美人群，其結論在不同種族人群中的普適性仍需驗證；同時，研究無法完全區分生物性別與社會性別相關的環境、經歷對大腦基因表達的影響，單核RNA測序也無法反映轉錄后調控、蛋白水平的性別差異。

未來，還需要覆蓋全生命周期、更多人群、更多腦區的研究，進一步解開人類大腦性別差異的完整謎題，而這項研究無疑為這一領域的探索，奠定了里程碑式的基礎。

參考資料：

[1]Alex R. DeCasien et al, Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, Science (2026). DOI:10.1126/science.aea9063.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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