Nat Cell Biol丨王芳/錢鵬旭/余佳團隊合作揭示NAT10在造血干細胞穩態調控中非ac?C依賴的新機制

造血干細胞（HSC）作為研究歷史最早、臨床應用最成功的成體干細胞，每天為機體提供數百億以上的血細胞，也被廣泛用于惡性血液疾病、自身免疫性疾病等的臨床治療。造血干細胞的穩態維持，依賴于一組與HSC自我更新功能（HSC self-renewal）相關基因的準確表達【1, 2】，破解這組基因的調控機制，是解析HSC穩態調控的關鍵。

基因表達調控主要發生在DNA、RNA、蛋白質三個層面，其中RNA層面的調控復雜多變，但其分子基礎多依賴于RNA結合蛋白（RBP）與RNA基序（RNA motif）的相互作用【3】。絕大多數RNA調控研究是從功能性RBP的角度入手，卻較少關注RNA motif。而RNA motif實際是構成RNA調控的基本“語法單元”，它們的組合方式“書寫”出具有特定調控意義的“指令”，支配了RNA生命周期中幾乎所有層次的調控精細性與功能可塑性。因此，理解這些“語法單元”，是破譯RNA調控“語言”的關鍵。

2026年5月4日，中國醫學科學院基礎醫學研究所王芳教授，聯合浙江大學醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員、中國醫學科學院輸血研究所余佳教授團隊，在Nature Cell Biology雜志上發表了題為NAT10 maintains stem cell homeostasis by mitigating mRNA decay through an ac4C-independent mechanism 的研究論文。該研究以“RNA motif”為研究切入點，系統分析并鑒定HSC特征性轉錄本的獨特特征：3’UTR較長，且富含AU-rich elements (ARE motif)，這些ARE對于HSC essential gene的表達至關重要，并被NAT10（N-乙酰轉移酶10）特異性識別。識別后，NAT10以一種不依賴于ac4C RNA修飾的方式保護mRNA穩定性，確保其在HSC的正確表達。該工作為RNA調控研究提供了一種新思路，即從關聯某生物學過程的特征性基因的轉錄本特征出發，無差別地篩選和解析RNA層面的重要調控因子和調控規律。

研究人員首先挖掘和定義了一組HSC 特征性基因，并分析其轉錄本特征，發現HSC essential gene轉錄本具有在人和小鼠中的保守特征：3’UTR較長，且特異性富含ARE motif。特異性刪除這些ARE motif，可造成HSC essential gene的表達顯著受損。后續，通過篩選發現NAT10是HSC中介導ARE依賴性RNA調控的關鍵因子。為揭示NAT10在HSC中的功能，研究人員構建了造血系統特異性基因敲除小鼠模型，發現Nat10缺失的HSC穩態失衡、異種移植重建能力受到嚴重損傷。

研究者進一步探究了NAT10在HSC穩態調控中的具體機制。考慮到NAT10作為經典的RNA ac4C修飾酶【4, 5】，研究人員綜合利用acRIP-seq、eCLIP-seq等組學方法，揭示了一個有趣的差異：HSC細胞中，ac4C修飾主要位于轉錄本的5’UTR和CDS區域，而NAT10結合位點則富集在3’UTR區域，且二者較少重合。提示在3’UTR中，NAT10可能具有非依賴于ac4C修飾的功能。進一步聯合微量細胞Ribo-seq、mRNA穩定性測序，發現NAT10通過識別ARE直接結合HSC essential gene轉錄本的3’UTR，增加其mRNA穩定性。NAT10對HSC essential gene的調控不依賴于其ac4C修飾酶活性。更為有趣的是，蛋白互作組學數據顯示，NAT10與超過一半的核糖體蛋白特異性互作，且不依賴于RNA分子的存在。進一步地，HSC essential gene轉錄本上的NAT10結合增強，其3’UTR的核糖體密度隨之增加、mRNA半衰期顯著延長。以上數據證明了NAT10通過識別ARE將核糖體招募到HSC essential mRNA 3’UTR，從而保護它們免受降解。

綜上，該研究報道了NAT10全新的、獨立于ac4C修飾的生物學功能。這一發現豐富了我們對NAT10分子作用模式的既有認識。此外，它進一步佐證了一個更具普適性的調控規律：在復雜的生命體系中，同一蛋白質能夠依據不同的細胞環境或底物場景，切換其效應機制，進而實現功能上的多樣化與精細化。更為重要的是，該工作對于RNA調控提出了一種研究新范式：從轉錄本天然特征（順式RNA motif）出發，識別與之互作的反式因子RBP，從而系統揭示某一組特定基因RNA層面的關鍵調控機制。

中國醫學科學院基礎醫學研究所助理研究員李衛倩、博士后霍悅、博士生劉譯陽和浙江大學醫學院博士后張召茹為該研究論文的共同第一作者。中國醫學科學院基礎醫學研究所王芳教授、浙江大學醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員，中國醫學科學院輸血研究所余佳教授為該論文的通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01949-1

制版人： 十一

參考文獻

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