EHJ綜述：甲亢/甲減與心血管疾病

2026年4月17日，歐洲心臟病雜志（EHJ）發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了甲狀腺功能障礙（甲亢、甲減）與心血管疾病（血脂異常、高血壓、冠心病、心衰等）關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)，并更新了來自孟德爾隨機(jī)化研究的最新證據(jù)，一起來看下。

鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehag248/8658452

甲狀腺功能障礙與心血管風(fēng)險(xiǎn)：

流行病學(xué)證據(jù)

越來越多的觀察性數(shù)據(jù)表明，即使是亞臨床甲狀腺功能障礙（SCTD）患者，心血管風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。為了探索這一領(lǐng)域，甲狀腺研究協(xié)作組（TSC，https://www.thyroid-studies.org/）這一大型國際聯(lián)盟建立了。TSC納入來自四大洲29個(gè)前瞻性隊(duì)列的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，共計(jì)超過167,000名參與者，為研究SCTD相關(guān)不良結(jié)局提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)。

血脂異常

與甲狀腺功能正常相比，臨床甲亢與更低的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平相關(guān)。干預(yù)性研究支持這一關(guān)聯(lián)，這些研究發(fā)現(xiàn)治療臨床甲亢與血脂惡化相關(guān)。一項(xiàng)納入隨機(jī)研究和觀察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，治療臨床甲亢會(huì)導(dǎo)致血脂水平升高。

臨床甲減則被認(rèn)為是繼發(fā)性血脂異常的主要誘因，據(jù)報(bào)道，高達(dá)90%的甲減患者存在血脂異常。臨床甲減還與脂蛋白(a)水平升高相關(guān)，后者是一種更強(qiáng)的動(dòng)脈粥樣硬化形成標(biāo)志物。觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）均表明，左旋甲狀腺素（LT4）治療臨床甲減可使血脂部分或完全正常。

然而，亞臨床甲減對脂質(zhì)代謝的影響仍然存在較大爭議。一項(xiàng)大規(guī)模研究（超過11,000名參與者）報(bào)告稱，亞臨床甲減與甲狀腺功能正常者之間的血脂指標(biāo)無顯著差異。TSC最近的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)（包含69,006名參與者），亞臨床甲狀腺功能障礙者與甲狀腺功能正常者間的血脂水平無明顯差異，但亞臨床甲亢女性的LDL-C低于甲狀腺功能正常者。然而，2021年的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，輕度亞臨床甲減（TSH<10 mIU/L）患者的總膽固醇、LDL-C和甘油三酯水平顯著升高，高密度脂蛋白（HDL）顯著降低。

針對LT4治療亞臨床甲減的干預(yù)性研究，報(bào)告的血脂結(jié)果不一。2020年一項(xiàng)Meta分析表明，在臨床和亞臨床甲減患者中，LT4治療后總膽固醇、LDL-C和甘油三酯水平顯著降低，臨床甲減患者的改善更為明顯。總體而言，亞臨床甲減治療對血脂的臨床意義仍不確定。

高血壓

臨床甲亢是繼發(fā)性高血壓的病因之一，與收縮壓升高相關(guān)，尤其是在≥50歲人群中。甲狀腺毒癥患者合并高血壓的患病率較高，估計(jì)為20%-30%。高血壓在臨床甲減中也很常見，約20%的甲減患者存在舒張期高血壓。

然而，亞臨床甲狀腺功能障礙與高血壓的關(guān)系仍不明確。一項(xiàng)納入橫斷面研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減與收縮壓和舒張壓升高相關(guān)，而亞臨床甲亢則未觀察到這種關(guān)聯(lián)。TSC 2025年的一項(xiàng)分析顯示，亞臨床甲狀腺功能障礙者與甲狀腺功能正常者的收縮壓或舒張壓沒有顯示一致性的差異。

美國預(yù)防服務(wù)工作組2015年一項(xiàng)基于兩項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)審查發(fā)現(xiàn)，LT4治療未帶來顯著的降壓作用。然而，2023年一項(xiàng)針對28項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析顯示，亞臨床甲減患者LT4治療與收縮壓和舒張壓降低相關(guān)。

房顫

臨床和亞臨床甲亢與房顫的關(guān)聯(lián)在各研究中較為一致。在甲亢患者中，房顫的患病率為10%至14%，顯著高于一般人群中觀察到的約0.5%。2022年的一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢患者的房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=2.35；95%CI 1.07-5.16）。

值得注意的是，甲亢治療并不能保證竇性心律的恢復(fù)，大約三分之一的患者持續(xù)存在房顫。TSC一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在Framingham研究和心血管健康研究中也觀察到類似結(jié)果。調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，房顫風(fēng)險(xiǎn)增加仍然顯著。即使在甲狀腺功能正常范圍內(nèi)，正常高值水平的游離T4也與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

另一方面，亞臨床甲減與房顫關(guān)聯(lián)的證據(jù)存在不一致性。兩項(xiàng)Meta分析報(bào)告顯示房顫風(fēng)險(xiǎn)增加，而一項(xiàng)分析在調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素并排除甲狀腺藥物使用者后，未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)?，F(xiàn)有證據(jù)顯示臨床甲減與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。

冠心病與心血管死亡率

臨床和亞臨床甲減均與心血管發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)；臨床甲亢與心血管事件和心血管死亡率增加相關(guān)。2020年一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率增加。2017年一項(xiàng)納入55項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析報(bào)告，臨床甲減患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%。

關(guān)于亞臨床甲狀腺功能障礙對心血管結(jié)局影響的了解，主要來自TSC進(jìn)行的兩項(xiàng)大型分析。結(jié)果顯示，TSH>10 mIU/L的亞臨床甲減與冠心病事件和冠心病死亡率顯著增加相關(guān)。亞臨床甲亢也與冠心病事件和冠心病死亡率中度增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與其他報(bào)告亞臨床甲減和亞臨床甲亢患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)升高的Meta分析一致。TSH水平在4.6-6.9 mIU/L之間未見風(fēng)險(xiǎn)增加。

除了TSH升高程度外，年齡可能調(diào)節(jié)心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在亞臨床甲減中。多項(xiàng)觀察性研究表明，亞臨床甲減與年輕人心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但老年人中未見這種關(guān)聯(lián)。然而，TSC的分析未發(fā)現(xiàn)年齡是效應(yīng)修飾因子。因此，亞臨床甲減的心血管風(fēng)險(xiǎn)是否因年齡而異仍存在爭議。

心衰

有證據(jù)支持甲狀腺功能障礙與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)。2020年一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)針對30,889名臨床甲亢患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，8%的患者發(fā)生了心衰。

TSC的一項(xiàng)分析顯示，TSH水平與心衰風(fēng)險(xiǎn)之間存在U型關(guān)系。與甲狀腺功能正常者相比，TSH水平≥10 mIU/L和TSH<0.1 mIU/L的參與者心衰風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR分別為1.86和1.94。最近發(fā)表的一項(xiàng)注冊登記研究報(bào)告稱在新診斷的心衰患者中，未經(jīng)治療的臨床和亞臨床甲減和甲亢均與心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

卒中

關(guān)于甲狀腺功能障礙與卒中之間的關(guān)聯(lián)，研究報(bào)道的結(jié)果不一。臨床甲亢與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，各研究顯示一致關(guān)聯(lián)。大型隊(duì)列研究報(bào)告稱，與甲狀腺功能正常的成年人相比，甲亢成年人的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，未觀察到與出血性卒中的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)得到了一項(xiàng)納入11項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析的支持，顯示臨床甲亢患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加35%。

考慮到高甲狀腺激素狀態(tài)的血栓前狀態(tài)、房顫負(fù)擔(dān)增加和血流動(dòng)力學(xué)不良效應(yīng)，這種關(guān)聯(lián)在生物學(xué)上是合理的，這些因素主要易導(dǎo)致缺血性而非出血性卒中。相比之下，Meta分析未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。

TSC的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減與卒中發(fā)病率或卒中相關(guān)死亡率均無關(guān)聯(lián)。然而，年齡分層分析提示可能存在年齡依賴性效應(yīng)，年輕個(gè)體（<50歲）卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，而老年人中未觀察到關(guān)聯(lián)。研究顯示臨床甲減與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，但可用數(shù)據(jù)有限。

傳統(tǒng)觀察性研究的局限性

流行病學(xué)研究中觀察到的結(jié)果不一致性，反映了人群特征的異質(zhì)性、甲狀腺功能檢測方法和正常參考范圍的差異、心血管終點(diǎn)定義的不一致。盡管針對個(gè)體患者數(shù)據(jù)的分析通過標(biāo)準(zhǔn)化暴露和終點(diǎn)定義、調(diào)整協(xié)變量和改進(jìn)統(tǒng)計(jì)效力來提高分析的嚴(yán)謹(jǐn)性，但其觀察性設(shè)計(jì)限制了因果推斷，因此產(chǎn)生的證據(jù)被認(rèn)為是低至中等質(zhì)量證據(jù)。

甲狀腺功能障礙與心血管風(fēng)險(xiǎn)：

孟德爾隨機(jī)化研究證據(jù)

觀察性研究易受混雜和因果倒置的影響。雖然可以對已知混雜因素進(jìn)行調(diào)整，但未測量的混雜因素仍可能導(dǎo)致虛假關(guān)聯(lián)。

近年來，孟德爾隨機(jī)化（MR）研究越來越多地被用于檢驗(yàn)因果關(guān)系，MR使用遺傳變異作為工具變量來檢驗(yàn)暴露是否與結(jié)果存在因果關(guān)聯(lián)?；蛐酒囊氪龠M(jìn)了大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），這為進(jìn)行MR分析提供了必要的匯總數(shù)據(jù)。

甲狀腺組學(xué)聯(lián)盟（www.thyroidomics.com）整合了來自34個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的基因組和多組學(xué)數(shù)據(jù)，并實(shí)現(xiàn)了針對甲狀腺功能特征的GWAS的廣泛Meta分析。

2024年發(fā)表的一項(xiàng)雙向兩樣本MR研究發(fā)現(xiàn)，甲減是冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、心梗和小血管缺血性卒中的潛在危險(xiǎn)因素，但未發(fā)現(xiàn)甲減與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病之間存在因果關(guān)聯(lián)。

另一項(xiàng)MR研究報(bào)告，遺傳預(yù)測的甲減與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。2020年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，正常范圍內(nèi)的高TSH水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，房顫可能是潛在的介導(dǎo)因素。然而，其他一些MR研究未觀察到甲狀腺功能與其他心血管結(jié)局之間的因果關(guān)系。在相反方向上，最近一項(xiàng)反向MR研究確定了五種血漿代謝物和十六種免疫細(xì)胞特征與甲減風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)聯(lián)。

MR研究也有局限性，在MR分析中未觀察到甲狀腺功能與某些心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，并不一定意味著不存在因果關(guān)系。MR分析的有效性取決于幾個(gè)關(guān)鍵假設(shè)。不恰當(dāng)?shù)剡x擇遺傳變異作為工具、存在水平多效性或連鎖不平衡可能會(huì)給結(jié)果帶來偏倚。MR分析有時(shí)可能缺乏對某些結(jié)局的統(tǒng)計(jì)效力，應(yīng)將MR發(fā)現(xiàn)與其他研究類型的證據(jù)一起解釋，不應(yīng)單獨(dú)使用MR來確立因果關(guān)系。

不過，從MR研究獲得的遺傳學(xué)見解有助于指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的心血管疾病預(yù)防和治療策略。甲狀腺功能檢查顯示出較低的個(gè)體內(nèi)變異性，但存在顯著的個(gè)體間差異，這可能反映了每個(gè)人的下丘腦-垂體-甲狀腺軸設(shè)定點(diǎn)（set point）的差異。然而，這種設(shè)定點(diǎn)變異多大程度上影響個(gè)體的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

LT4治療對心血管疾病的效果

大量證據(jù)支持LT4治療對臨床甲減患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)存在有益作用。臨床甲減的一些心血管表現(xiàn)可以通過LT4治療逆轉(zhuǎn)，包括高脂血癥、高血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加、內(nèi)皮衍生一氧化氮合成減少和心衰。然而，出于倫理考慮，在臨床甲減患者中進(jìn)行干預(yù)性研究具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楫?dāng)前的臨床指南普遍推薦對這類患者進(jìn)行LT4治療。

關(guān)于治療亞臨床甲減對心血管結(jié)局影響的證據(jù)仍然有限，主要是以觀察性研究和小型干預(yù)性試驗(yàn)為主。

在考慮LT4治療時(shí)，必須仔細(xì)權(quán)衡潛在獲益與過度治療的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在老年人中。與過度治療相關(guān)的不良健康結(jié)局包括醫(yī)源性甲狀腺毒癥，這可能導(dǎo)致房顫，尤其是在老年人中，還會(huì)加速骨質(zhì)丟失（特別是絕經(jīng)后女性）。

最近一項(xiàng)Meta分析報(bào)告稱，約20%接受LT4治療的患者被過度治療。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對接受LT4治療的患者充分監(jiān)測甲狀腺功能的重要性。此外，在已有心血管疾病背景下治療甲狀腺疾病需要特別注意。治療心衰患者的亞臨床甲減時(shí)需要特別小心，因?yàn)檫^度治療可能會(huì)引發(fā)不良事件。

2017年，大型試驗(yàn)TRUST研究發(fā)表，評估了737名亞臨床甲減老年患者的LT4治療效果；IEMO試驗(yàn)（n=105）在80歲及以上患者中重復(fù)了TRUST方案。兩項(xiàng)試驗(yàn)均檢驗(yàn)效能不足，無法檢測心血管事件和死亡率的差異。2024年對主要來自TRUST和IEMO試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，65歲以上人群無論是否接受LT4治療，心血管結(jié)局無顯著差異（HR 0.89，95%CI 0.71-1.12）。

最近一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究報(bào)告稱，亞臨床甲減患者的LT4治療與主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（HR 0.88；95%CI 0.83-0.93）。該分析納入了76,946名LT4治療患者，匹配同等數(shù)量的未治療個(gè)體。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)調(diào)查LT4治療對亞臨床甲減伴心衰患者的心血管結(jié)局影響，僅納入了兩項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，包括一項(xiàng)RCT和一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，無法得出可靠結(jié)論，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域高質(zhì)量證據(jù)的匱乏。

文章整理自：Eur Heart J. 2026 Apr 17:ehag248. doi: 10.1093/eurheartj/ehag248.