Adv Sci |?丁國蓮/丁一夫團隊合作發現精子小RNA介導父系節律紊亂所致子代認知受損

現代社會光污染與不規律作息導致的生物鐘紊亂日益普遍，不僅影響個體自身健康，也可能對后代產生遠期效應 ， 增 加其未來 罹患慢性疾病 的 風險。

近日 ，復旦大學附屬婦產科醫院 /生殖與發育研究院丁國蓮團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心丁一夫團隊 合 作， 在Advanced Science期刊 發表 了 題為Paternal Circadian Disruption Impairs Offspring Cognition via Sperm microRNAs的 研究 論文。該研究聚焦父親晝夜節律紊亂導致子代認知受損的表觀遺傳機制，為臨床干預父代不良生活方式所致后代疾病發生風險提供了新思路與潛在防治策略。

研究團隊構建了父代持續光照 (LL) 暴露的小鼠模型，發現暴露于LL的雄鼠，其雄性子代 (F1) 在行為學試驗中出現明顯的空間工作記憶和長期記憶受損，海馬體突觸可塑性 (LTP) 受損，且BDNF、PSD95等關鍵突觸蛋白表達降低。將節律紊亂父代的精子總RNA，甚至只需要小RNA，注射到正常的受精卵中，其后代小鼠均表現為上述認知受損表型，提示精子小RNA可能為傳遞介質。

通過小RNA測序，發現節律紊亂小鼠精子中多個miRNA發生變化，其中miR-92a-3p和miR-25-3p顯著升高，且它們具有相同的“種子序列”，提示可能協同調控下游基因。在節律紊亂的育齡期男性 (如倒班/嚴重社交時差) 的精子樣本中，同樣檢測到miR-92a-3p的含量顯著升高，表明該發現的臨床相關性。進一步，直接將人工合成的miR-92a-3p和miR-25-3p模擬物注射到正常受精卵中，同樣可誘發后代出現上述認知受損表型。

深入機制研究發現，父系晝夜節律紊亂導致的異常miRNA改變可追溯到更早期的未分化精原干細胞 (SSCs)，在這些細胞中，不僅miRNA已升高，其相應基因座的染色質可及性也發生了改變，表明表觀遺傳重編程在生殖細胞發育早期就已啟動。單胚胎Smart-seq2測序發現，過表達miR-92a-3p/miR-25-3p會在胚胎發育早期 (尤其是8細胞期) 引發顯著且具有 性別差異的轉錄組改變，直接靶向并抑制了與胚胎發育和突觸形成相關的關鍵基因 (如Cyp51/Dlg4)。在受精卵階段補充針對這些miRNA的反義抑制劑 (antagomir)，可有效逆轉LL子代胚胎的轉錄組異常，并改善子代成年后的認知表現。

復旦大學附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院丁國蓮教授、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心 丁 一夫 副 研 究員為論文共同通訊作者，黃荷鳳院士、李勁松院士為研究提供了重要的平臺與技術支持，復旦大學附屬婦產科醫院鄒可欣、羅絲絲、浙江省人民醫院唐斌梁為共同第一作者。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202514510

制版人：十一

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