上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
二甲雙胍是治療2型糖尿病最廣泛使用的一線藥物，盡管臨床應用歷史悠久，但其降糖機制長期存在爭議。傳統觀點認為，二甲雙胍主要抑制肝臟糖異生來降低血糖，其通過抑制肝細胞線粒體復合物I發揮作用。
然而，矛盾的是，抑制復合物I需要毫摩爾級濃度，在標準臨床劑量下，只有腸道能達到這種濃度，肝臟中的藥物濃度要低10-100倍。這意味著，肝臟復合物I抑制無法解釋臨床真實療效，肝臟可能不是二甲雙胍降糖的主戰場。
2026年5月8日，美國西北大學研究團隊在"Nature Metabolism"期刊上發表了一篇題為" Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control "的研究論文。
研究顯示，腸道線粒體復合物I才是二甲雙胍降糖的關鍵靶點，而不是肝臟，這一發現顛覆了長期以來將肝臟視為二甲雙胍主要作用靶器官的傳統認知。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊利用人類代謝組學數據和小鼠遺傳學模型，揭示了腸道線粒體復合體I是二甲雙胍的關鍵治療靶點。
通過人類代謝組學數據發現，二甲雙胍最顯著降低的血液代謝物是瓜氨酸，瓜氨酸是一種僅在腸道和肝臟線粒體中合成的氨基酸，而腸道產生的瓜氨酸會進入血液，參與全身一氧化氮合成。
為了進一步驗證腸道的關鍵作用，研究團隊構建了對線粒體復合物I抑制劑不敏感的小鼠模型，結果發現，二甲雙胍的降糖效果幾乎完全消失。
相反，在正常小鼠中，二甲雙胍通過抑制腸道上皮細胞線粒體復合物I，迫使腸道轉向高強度糖酵解，大量攝取并代謝血液中的葡萄糖。
這證明，腸道線粒體復合物I，是二甲雙胍發揮降糖作用的必要且不可替代的靶點。
圖源：論文截圖
對小鼠體內二甲雙胍濃度測試發現，臨床劑量下，二甲雙胍在小腸上皮中的濃度達到毫摩爾級別，是血液中濃度的300倍，是肝臟的10-100倍，而這恰好是抑制線粒體復合物I所需的濃度閾值。
此外，研究還發現，二甲雙胍的降糖效果主要來自每次服藥后的急性藥理作用，而非長期累積效應，這解釋了臨床上隨餐服用的重要性。
進一步研究發現，這一機制并非二甲雙胍獨有，已停用的雙胍類藥物苯乙雙胍和天然化合物小檗堿，也通過相同的腸道線粒體復合體I抑制機制發揮降糖作用，這意味著靶向腸道線粒體復合物I，是一類廣譜、安全、可成藥的降糖新靶點。
綜上，這項研究揭示了二甲雙胍降糖新機制，顛覆了長期以來肝臟是其降糖主戰場的傳統認知，腸道才是它的核心戰場。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01530-y
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