Life Metabolism丨金俊飛團隊綜述肝臟鞘脂穩(wěn)態(tài)與失衡：慢性肝病中的代謝調控、標志物與治療靶點

在肝臟代謝調控中，鞘脂并不只是細胞膜的結構組分。作為兼具結構與信號功能的脂質，鞘脂參與調節(jié)肝細胞代謝、肝竇內皮功能、肝內免疫反應和組織修復。近年來，脂質組學、單細胞轉錄組學與機制研究不斷提示肝臟鞘脂代謝并非局限于肝細胞內的單一、均質通路，而是由不同細胞類型、亞細胞分區(qū)和具體脂質分子種屬共同塑造。肝細胞、肝竇內皮細胞、肝星狀細胞及免疫細胞中不同的鞘脂代謝酶譜、S1P受體表達和局部脂質組成，共同影響鞘脂信號在穩(wěn)態(tài)維持、應激反應和疾病重塑中的作用方向。

近日，桂林醫(yī)科大學金俊飛團隊在Life Metabolism發(fā)表題為Sphingolipid homeostasis and dysregulation in liver function and disease的綜述文章。文章圍繞神經(jīng)酰胺/二氫神經(jīng)酰胺、鞘磷脂以及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)–S1P受體(S1PR)軸等關鍵鞘脂代謝與信號通路，梳理其在健康肝臟、代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MASLD)/代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)、肝纖維化、肝細胞癌(HCC)和病毒性肝炎中的代謝重塑與功能變化，并討論其作為生物標志物和治療靶點的轉化潛力，形成了一個連接肝臟穩(wěn)態(tài)、慢性損傷和腫瘤微環(huán)境的綜合性分析框架：慢性肝病中的鞘脂異常不宜僅被視為疾病伴隨現(xiàn)象；在特定疾病階段、細胞類型和亞細胞分區(qū)中，鞘脂代謝重塑可能參與脂毒性應激、炎癥放大、纖維化進程，以及HCC中的血管生成、免疫逃逸和治療抵抗。

肝臟鞘脂代謝：從膜結構組分到細胞與區(qū)室特異性調控

肝臟鞘脂代謝的基礎是合成、轉化、降解與再利用通路之間的動態(tài)平衡。鞘脂從頭合成（de novo sphingolipid synthesis）起始于內質網(wǎng)：絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）催化絲氨酸與棕櫚酰-CoA發(fā)生縮合反應，隨后經(jīng)神經(jīng)酰胺合酶（CerS1–6）和二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（DEGS1）等步驟生成不同酰基鏈長度和飽和度的神經(jīng)酰胺；神經(jīng)酰胺進一步轉化為鞘磷脂和復雜糖鞘脂。與此同時，鞘磷脂酶、神經(jīng)酰胺酶和鞘氨醇激酶（SphK1/2）構成鞘脂補救通路（sphingolipid salvage pathway），將鞘脂降解、再利用并連接至S1P信號。S1P可被不可逆降解，也可輸出至細胞外并激活S1PR1–5，從而把細胞內脂質代謝狀態(tài)與自分泌/旁分泌信號連接起來。

在健康肝臟中，鞘脂從頭合成、補救通路與S1P相關信號共同維持代謝靈活性、內皮完整性和免疫靜息。其中，ApoM-HDL攜帶的S1P可作用于肝竇內皮細胞（LSECs）上的S1PR1，支持內皮穩(wěn)態(tài)和再生相關重塑，并抑制Rho相關促纖維化信號。需要注意的是，神經(jīng)酰胺與S1P不宜被簡單理解為分別代表“有害”和“有益”的兩類成分：神經(jīng)酰胺的生物學效應取決于具體分子種屬、?；滈L度、飽和度和亞細胞定位；S1P/S1PR信號的作用方向也受到細胞類型、受體亞型和損傷背景影響，可在不同情境下參與促存活/促再生、炎癥調節(jié)或促纖維化過程。

慢性肝病中的鞘脂代謝與信號重塑

在持續(xù)代謝壓力、慢性損傷、病毒感染或腫瘤微環(huán)境中，鞘脂代謝可由穩(wěn)態(tài)維持轉向疾病相關重塑。這種變化并非簡單的“全局升高”或“整體失衡”，而是表現(xiàn)為特定脂質分子種屬在特定細胞類型和亞細胞分區(qū)中的重分布。換言之，神經(jīng)酰胺/二氫神經(jīng)酰胺的分子種屬、鞘磷脂水解程度、S1P來源以及S1PR亞型使用方式，共同影響鞘脂信號偏向穩(wěn)態(tài)維持與組織修復，還是參與脂毒性、炎癥放大、纖維化重塑或腫瘤進展（Figure 1）。

在MASLD/MASH中，獨立患者隊列與機制研究提示肝臟和循環(huán)鞘脂譜發(fā)生顯著重構，而不是單純總量升高。其中較受關注的是?；滈L度特異性改變，包括C16:0等長鏈神經(jīng)酰胺以及C24:0/C24:1等極長鏈二氫神經(jīng)酰胺的富集。機制上，棕櫚酸可促進中性鞘磷脂酶2（nSMase2/SMPD3）定位至質膜，在局部生成神經(jīng)酰胺，從而抑制AKT磷酸化并損害肝細胞胰島素信號；CerS6來源的C16-神經(jīng)酰胺可與線粒體分裂因子Mff相互作用，促進線粒體碎片化并抑制β-氧化。SphK1/S1P軸也可參與MASH炎癥過程，例如在小鼠MASH模型中，髓系細胞S1PR1信號與單核細胞來源巨噬細胞募集和肝臟炎癥激活相關。這些證據(jù)支持一種更精細的理解： MASH進展不應僅用肝內總脂肪負荷來解釋，也涉及細胞與細胞器界面處的空間化鞘脂通量。

肝纖維化中的鞘脂異常更突出地體現(xiàn)為S1P-S1PR信號的細胞類型特異性重編程。慢性肝損傷過程中，SphK1上調可伴隨肝內S1P水平升高，使部分S1P信號從支持再生轉向促纖維化反應。人類纖維化樣本研究顯示，活化肝星狀細胞/肝肌成纖維細胞中S1PR1和S1PR3表達升高，S1P可促進這些細胞向損傷區(qū)域遷移，并與細胞外基質沉積和病理性血管生成相關。S1PR2不能被簡單概括為“抗纖維化”或“促纖維化”：在特定人源肝肌成纖維細胞遷移實驗中，S1PR2信號可表現(xiàn)為抑制效應；但在MASH肝臟或肝竇內皮細胞中，S1PR2又可通過YAP等通路促進纖維化進展。因而，S1PR信號的治療意義必須放在細胞類型、疾病背景和受體亞型的具體組合中理解。

在HCC中，鞘脂代謝重塑涉及腫瘤細胞、血管內皮細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）等多種細胞類型，關鍵改變包括CerS5上調、具有抑癌作用的nSMase2下調，以及GBA1下調導致的葡糖基神經(jīng)酰胺累積；這些變化可通過STAT3、β-catenin等信號通路與腫瘤進展相關聯(lián)。SphK/S1P軸進一步連接血管生成、免疫逃逸和治療抵抗：在血管內皮細胞中，S1PR1信號可改變神經(jīng)酰胺代謝并促進異常血管生成；SphK1/S1P信號可支持新生血管的能量代謝需求；在TAMs中，NEK2可影響SPTLC1活性并增強S1P生物合成，從而推動免疫抑制性微環(huán)境形成，并與抗PD-1治療抵抗相關。

在病毒性肝炎中，鞘脂代謝重塑可能成為病毒利用宿主代謝資源的重要方式，并參與病毒進入、持續(xù)存在和免疫逃逸。HBV感染中，病毒誘導的SphK1上調和S1P累積可抑制組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性，從而維持HBV共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的轉錄活性；SPT抑制劑myriocin在實驗研究中可增強聚乙二醇干擾素的抗HBV效應。臨床上，慢性HBV感染和HBV相關急性加慢性肝衰竭（HBV-ACLF）伴隨特定循環(huán)鞘脂改變，其中dhCer(d18:0/24:0)水平降低與疾病嚴重程度及3個月死亡風險相關。需要注意的是，這類脂質標志物的機制基礎和臨床適用邊界仍需進一步驗證，尤其要考慮HBV患者異質性以及動物模型與人類系統(tǒng)性脂質代謝之間的差異。

Figure 1. The sphingolipid metabolic hub links pathological remodeling and therapeutic opportunities in chronic liver diseases.

轉化前景：生物標志物、靶向干預與臨床障礙

從轉化角度看，鞘脂研究的價值主要體現(xiàn)在疾病分層和機制導向干預兩個方面。作為潛在生物標志物，循環(huán)或組織鞘脂譜可反映部分肝病的嚴重程度和預后風險：在MASLD/MASH中，nSMase2驅動的鞘磷脂水解增加可導致血清神經(jīng)酰胺/鞘磷脂比值升高，并與疾病嚴重程度相關；在晚期慢性肝病和ACLF中，血清S1P水平隨疾病進展下降，并與短期死亡風險相關；在HCC患者中，血清神經(jīng)酰胺、二氫神經(jīng)酰胺和S1P較單純肝硬化患者升高，其中C16-神經(jīng)酰胺和S1P在相關研究隊列中顯示出較高診斷效能。這些發(fā)現(xiàn)提示鞘脂譜有望用于風險分層和患者分型，但距離成為標準化臨床診斷工具仍需多中心驗證、檢測流程統(tǒng)一，以及評估其相對于現(xiàn)有臨床指標的增量價值。

治療方面，文章梳理了從上游合成酶、受體信號到脂質遞送的多類干預策略，但目前證據(jù)主要集中在臨床前模型或其他適應癥的藥物再定位線索。針對MASH，SPT抑制、肝靶向LNP遞送SPTLC2 siRNA、DEGS1抑制、CerS6相關干預以及S1PR調節(jié)劑在實驗模型中可改善神經(jīng)酰胺負荷、胰島素信號、炎癥或纖維化表型。針對肝纖維化，S1PR1/3、S1PR2以及SphK/S1P信號的調節(jié)可影響肝肌成纖維細胞遷移、病理性血管生成和YAP相關促纖維化信號。針對HCC，抗S1P抗體、SphK1/SphK2抑制劑、S1PR1調節(jié)以及納米脂質體C6-神經(jīng)酰胺等策略在腫瘤血管生成、腫瘤細胞存活和免疫治療敏感性方面顯示潛力。需要明確的是，這些方向尚不能等同于已經(jīng)成熟的慢性肝病治療方案；不同藥物平臺的安全性、遞送效率、適應癥選擇和聯(lián)合治療策略仍是決定其能否進入臨床應用的關鍵。

該領域面臨的核心轉化障礙并不在于是否存在靶點，而是如何把作用限定在正確的細胞、正確的疾病階段和正確的脂質種屬上。在MASH中，肝竇內皮細胞原有的窗孔結構減少或消失；在纖維化中，細胞外基質沉積增加；在HCC病灶中，組織間壓力升高。這些結構性改變都可能限制藥物或遞送系統(tǒng)到達目標細胞。Kupffer細胞或TAMs對納米遞送系統(tǒng)的攝取，也可能削弱對肝細胞或肝星狀細胞的有效遞送。系統(tǒng)性抑制鞘脂合成或廣泛調節(jié)S1PR信號還可能帶來免疫抑制、心血管影響或其他脫靶風險。因此，超聲微泡介導的基質屏障調控、MMP功能化納米遞送系統(tǒng)、工程化生物系統(tǒng)、生理藥代動力學（PBPK）建模，以及與免疫治療聯(lián)合的組合干預策略，更多代表未來解決藥物遞送、細胞/組織選擇性和安全性問題的技術路徑，而不是已經(jīng)確立的臨床解決方案。

這篇綜述系統(tǒng)梳理了鞘脂代謝從膜脂組成到慢性肝病病理生理調控層面的相關證據(jù)，強調不同脂質分子種屬、細胞類型和亞細胞分區(qū)共同影響鞘脂信號的疾病后果。對于MASLD/MASH、肝纖維化、HCC和病毒性肝炎，鞘脂異常既可反映疾病狀態(tài)，也可能在特定背景下參與脂毒性、炎癥放大、纖維化重塑和腫瘤微環(huán)境改變。未來，該領域需要進一步結合空間脂質組學、單細胞圖譜、穩(wěn)定同位素示蹤和肝臟/細胞特異性遞送技術，區(qū)分相關性與因果性，明確不同鞘脂分子種屬的細胞來源和功能邊界，并在嚴格臨床驗證基礎上推動鞘脂標志物和機制導向療法向精準診療轉化。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag011

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