NBT：刷新認(rèn)知！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，肝臟是mRNA疫苗的“滅火器”，肌肉是mRNA疫苗的“放大器”，mRNA疫苗免疫機(jī)制迎來重要修正丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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mRNA疫苗在新冠疫情中的亮眼表現(xiàn)，讓這項技術(shù)真正進(jìn)入大眾視野。

然而，mRNA疫苗注射進(jìn)體內(nèi)之后，究竟是如何發(fā)揮作用的，科學(xué)界其實并沒有完全搞清楚。

長期以來，一個被普遍接受的觀點是：1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞?（cDC1）等專職抗原呈遞細(xì)胞（pAPC），直接攝取mRNA并表達(dá)抗原，是激發(fā)免疫反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)。

然而，就在近期，上述假設(shè)遭到了挑戰(zhàn)。

就在今年4月中旬，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，在《自然》雜志上發(fā)表的一篇研究論文顯示[1]，。

近日，由美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Brian D. Brown領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，在《自然·生物技術(shù)》上發(fā)表一篇重要研究論文[2]。他們再次證實，mRNA疫苗的免疫效果，并不依賴于抗原在DC中的直接表達(dá)；更重要的是，肝細(xì)胞中的抗原表達(dá)會抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，而肌肉細(xì)胞中的表達(dá)則有助于增強(qiáng)免疫。

這真是出人意料啊。誰能想到，竟然還有細(xì)胞在表達(dá)抗原mRNA之后發(fā)揮免疫抑制作用。

好在，如果通過技術(shù)手段沉默肝細(xì)胞中的mRNA表達(dá)，就可以顯著提升疫苗的效果。

由脂質(zhì)納米顆粒搭載的mRNA疫苗有個特點——可以被多種細(xì)胞攝取并表達(dá)，這其中就包括最常見的肝細(xì)胞和肌細(xì)胞，以及cDC1等專職抗原呈遞細(xì)胞（pAPC）。

既然如此，Brown心中就有個疑問：既然抗原mRNA可以在不同類型細(xì)胞中表達(dá)，那不同細(xì)胞表達(dá)的抗原對免疫系統(tǒng)的影響是一樣的嗎？

為了讓mRNA疫苗在指定的細(xì)胞類型中不表達(dá)，Brown團(tuán)隊用了一個妙招。科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，哺乳動物基因組編碼了1000多種miRNA，其中許多miRNA具有細(xì)胞特異性表達(dá)模式，例如miR-122在肝細(xì)胞中表達(dá)，miR-142在造血細(xì)胞中表達(dá)，miR-133和miR-206在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)。

在上述背景下，他們想著在抗原mRNA序列中插入特定的miRNA靶位點（miRT）序列。以肝細(xì)胞為例，只要在抗原mRNA序列中加入miR-122的靶位點序列，抗原mRNA一旦進(jìn)入肝細(xì)胞，就會被miR-122結(jié)合，然后被降解，這其實就是抗原表達(dá)沉默。

他們還注意到，mRNA表達(dá)沉默的效果，與miRNA靶位點序列的數(shù)量相關(guān)，如果添加4個miRNA靶位點序列，可以做到讓mRNA幾乎不在肝細(xì)胞中表達(dá)。此外，這種沉默效果在修飾堿基的mRNA中同樣穩(wěn)定有效。

有了這個工具，Brown團(tuán)隊就可以看看不同細(xì)胞表達(dá)抗原mRNA后，對免疫系統(tǒng)的影響了。

Brown和他的同事沒想到的是，第一個發(fā)現(xiàn)就顛覆了領(lǐng)域內(nèi)的慣常認(rèn)知。

他們使用miR-142靶位點構(gòu)建了一種完全無法在樹突狀細(xì)胞及其他專職抗原呈遞細(xì)胞中表達(dá)的mRNA疫苗（RNA.142T），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即便樹突狀細(xì)胞完全不表達(dá)抗原，小鼠體內(nèi)抗原特異性CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量，與普通疫苗相比幾乎沒有差異。

這說明，樹突狀細(xì)胞直接表達(dá)mRNA并不是啟動免疫的必要條件。

背后的原因與《自然》那篇研究如出一轍。即便樹突狀細(xì)胞自身不表達(dá)mRNA，它們仍會從周圍被轉(zhuǎn)染的非免疫細(xì)胞（如肌肉細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）那里獲取抗原蛋白，進(jìn)而激活T細(xì)胞。潛在的獲取方式至少有兩種，一種是獲取非免疫細(xì)胞釋放的游離抗原，第二種是《自然》研究提到的“交叉裝扮”——樹突狀細(xì)胞直接從非造血細(xì)胞表面獲取抗原復(fù)合體。

隨后，肌肉細(xì)胞的角色也被重新評估。

Brown團(tuán)隊用miR-133和miR-206靶位點沉默肌肉特異性表達(dá)后，肌內(nèi)注射的疫苗誘導(dǎo)的抗原特異性CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量顯著下降，對靶蛋白的免疫應(yīng)答也減弱了約30%。更有意思的是，研究還觀察到肌肉注射后mRNA疫苗誘導(dǎo)了肌纖維上MHC-I分子的上調(diào)，提示肌肉細(xì)胞在注射局部可能直接參與了抗原的呈遞過程。

最后，研究者將目光轉(zhuǎn)向了肝細(xì)胞，研究結(jié)果又讓他們大吃一驚。

在用miR-122的靶位點序列沉默掉肝細(xì)胞中的抗原表達(dá)后，抗原特異性CD8陽性T細(xì)胞比例，竟然從約10%躍升至約28%。在淋巴瘤小鼠模型中，沉默肝細(xì)胞的mRNA癌癥疫苗使腫瘤體積減小超過50%，且腫瘤內(nèi)浸潤的T細(xì)胞功能更強(qiáng)、耗竭程度更低。

究其背后原因，原來肝臟細(xì)胞表達(dá)的mRNA通過PD-1/PD-L1等途徑，發(fā)揮了免疫抑制劑的作用，削弱了抗腫瘤免疫。不僅如此，阻止肝臟表達(dá)抗原，還能有效防止過度活躍的T細(xì)胞對肝臟發(fā)起“誤殺”，也保護(hù)了肝臟的安全。

總的來說，今天我們介紹的兩個研究，從根本上修正了mRNA疫苗免疫機(jī)制的認(rèn)知框架，即樹突狀細(xì)胞的“直接表達(dá)”并非核心，而“交叉呈遞”和“交叉裝扮”可能才是真正的主角。

同時，它提出了一個簡潔而有效的mRNA疫苗優(yōu)化思路：只需在mRNA序列中加入一段miRNA靶位點序列，便能屏蔽肝臟對疫苗的負(fù)面干擾，在不改變劑量的前提下大幅提升抗腫瘤免疫效果。這一策略不僅適用于腫瘤疫苗，對基因編輯、CAR-T聯(lián)合治療等更廣泛的mRNA療法也有重要的安全性啟示。

最后，歡迎大家關(guān)注我們在小宇宙上的播客欄目——藥研片語，和我們一起關(guān)注mRNA疫苗研發(fā)的趨勢~

參考文獻(xiàn)：

[1].Jo S, Li L, Thakur C, et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10353-6

[2].Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10353-6

本文作者丨BioTalker