Phytomedicine (1區-TOP期刊) I 破解卵巢早衰代謝密碼：補腎活血方靶向 LRP6 穩定性實現精準干預！(張健-南京中醫藥大學)

2025年12月31日，南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院張健團隊聯合南京市溧水區中醫院孫霞團隊、桐廬縣中醫院焦蓓蓓團隊等在Phytomedicine（中科院1區-TOP期刊，IF=8.3）在線發表題為 “Bushen Huoxue Formula alleviates lipid accumulation in premature ovarian insufficiency by activating the LRP6/β-catenin signaling pathway” 的研究論文。

卵巢早衰（POI）是影響女性生殖健康的重要疾病，主要表現為 40 歲以前出現月經稀發或閉經、促卵泡激素水平升高以及低雌激素狀態。POI 不僅會導致生育力下降，還與骨質疏松、代謝異常及遠期健康風險密切相關。目前臨床常用的激素替代治療雖然能夠緩解部分癥狀，但難以真正恢復卵巢功能，也存在長期使用安全性方面的顧慮。因此，尋找能夠改善卵巢功能、延緩 POI 進展的新型干預策略，具有重要臨床意義。

近年來，脂質代謝異常在 POI 發生發展中的作用逐漸受到關注。過度脂質積累可誘導脂毒性，破壞卵巢顆粒細胞功能，影響激素分泌和卵泡發育，并進一步激活異常自噬反應。如何從代謝調控角度干預 POI，成為卵巢功能保護研究中的重要方向。

補腎活血方是一種臨床用于 POI 干預的中藥復方。前期研究表明，其可減輕 POI 樣癥狀，并改善顆粒細胞脂質積累和過度自噬，但具體分子機制尚不清楚。本研究圍繞“補腎活血方如何調控脂質代謝改善 POI”這一核心問題，結合網絡藥理學、動物模型、細胞模型和分子機制實驗，系統揭示了補腎活血方作用于 LRP6/β-catenin 信號通路的關鍵機制。

研究首先通過網絡藥理學分析發現，Wnt/β-catenin 信號通路可能是補腎活血方治療 POI 的重要靶向通路。其中，LRP6 作為經典 Wnt/β-catenin 信號通路的關鍵共受體，同時又參與脂質代謝調控，成為研究者重點關注的分子。進一步體內實驗顯示，在皮質酮誘導的 POI 大鼠模型中，補腎活血方能夠改善激素紊亂，恢復動情周期，增加卵泡數量，減少卵泡閉鎖，并顯著減輕卵巢脂質沉積和過度自噬。

在機制層面，研究發現 POI 模型大鼠和棕櫚酸誘導的 KGN 顆粒細胞中，LRP6/β-catenin 信號通路受到抑制，表現為 LRP6、p-LRP6 和 β-catenin 水平下降。補腎活血方干預后，可恢復 LRP6 及其下游 β-catenin 信號活性，同時下調脂質生成相關蛋白 PPARγ、C/EBPα，上調脂解和脂肪酸氧化相關蛋白 ATGL、CPT1，從而減少脂滴形成并改善脂質代謝失衡。

值得關注的是，研究進一步使用 LRP6 抑制劑 Salinomycin sodium salt 進行驗證。結果顯示，當 LRP6 被抑制后，補腎活血方減少脂質積累、緩解過度自噬以及提高 E2 水平的作用均被明顯削弱，提示 LRP6 是補腎活血方發揮卵巢保護作用的關鍵節點。隨后，研究通過環己酰亞胺追蹤實驗及蛋白降解通路驗證發現，補腎活血方可抑制 LRP6 的泛素-蛋白酶體降解，從而穩定 LRP6 蛋白水平并激活 LRP6/β-catenin 信號通路。

總體而言，該研究揭示了補腎活血方改善 POI 的新機制：其通過抑制 LRP6 泛素化降解，激活 LRP6/β-catenin 信號通路，進而調控顆粒細胞脂質代謝、減輕脂質積累和異常自噬，最終改善卵巢功能。該發現不僅為中藥復方治療 POI 提供了新的機制依據，也提示 LRP6 穩定性可能成為未來 POI 代謝干預和卵巢功能保護的重要治療靶點。

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【摘要】

背景：補腎活血方（BSHXF）是一種傳統中藥，可通過調節脂質代謝有效治療卵巢早衰（POI）。

目的：本研究旨在探討補腎活血方通過調節脂質代謝改善 POI 的潛在機制。

方法：通過網絡藥理學篩選補腎活血方治療 POI 可能涉及的潛在通路。采用皮下注射皮質酮構建 POI 大鼠模型，并給予補腎活血方干預以評估其療效。隨后檢測補腎活血方對大鼠脂質代謝、自噬以及 LRP6/β-catenin 信號通路的影響。此外，研究還采用棕櫚酸（PA）誘導的顆粒細胞（KGN 細胞）作為體外模型，并使用 LRP6 抑制劑 Salinomycin sodium salt（Sal）處理細胞，通過一系列分子生物學實驗闡明補腎活血方調控脂質代謝的具體作用機制。

結果：網絡藥理學分析提示，Wnt/β-catenin 信號通路可能是補腎活血方治療 POI 的潛在靶向通路。體內實驗顯示，補腎活血方可緩解大鼠 POI 樣癥狀，減少脂質積累，抑制過度自噬，并激活 LRP6/β-catenin 信號通路。體外實驗顯示，在 PA 誘導的 KGN 細胞中，Sal 可抑制補腎活血方含藥血清激活 LRP6/β-catenin 信號、減少脂質積累以及抵抗過度自噬的作用。這一過程伴隨 LRP6 和 β-catenin 表達增加、脂質生成增強、脂滴形成增多、脂質分解和氧化降低，以及自噬流增強。環己酰亞胺追蹤實驗和 Western blot 分析進一步證實，補腎活血方可通過抑制 LRP6 的泛素-蛋白酶體降解來穩定 LRP6。

結論：補腎活血方通過抑制 LRP6 的泛素化降解，激活 LRP6/β-catenin 信號通路，從而改善 POI。本研究表明，補腎活血方可能通過調控 LRP6 穩定性影響脂質代謝，進而發揮改善 POI 的作用。

關鍵詞：補腎活血方；卵巢早衰；低密度脂蛋白受體相關蛋白 6；脂質積累；自噬。

01

研究背景及科學問題

卵巢早衰（POI）是指 40 歲以下女性出現少經或閉經，持續時間超過 4 個月，并伴有促卵泡激素（FSH）水平持續升高以及低雌激素狀態。越來越多的證據顯示，全球 POI 患病率呈逐年上升趨勢。POI 患者發生不孕、骨質疏松和早發死亡的風險增加。目前的標準治療方式為激素替代治療（HRT），其可緩解絕經相關癥狀并降低骨質疏松風險，但并不能恢復卵巢功能，且存在一定安全性問題。因此，尋找能夠改善卵巢功能并延緩 POI 進展的干預藥物具有重要意義。

POI 的發病機制涉及遺傳、代謝、感染和自身免疫等多種因素。過度脂質積累可誘導脂毒性，促進卵巢顆粒細胞（GCs）自噬，并干擾卵泡發生過程中關鍵激素和生長因子的產生。值得注意的是，基因組分析已發現 POI 患者存在脂質代謝通路失調。脂質代謝紊亂在 POI 中普遍存在，與健康對照相比，患者血清總膽固醇和甘油三酯（TG）水平顯著升高。因此，識別新的脂質調控治療靶點，對推動 POI 治療具有重要價值。

低密度脂蛋白受體相關蛋白 6（LRP6）是低密度脂蛋白受體家族成員，在調控脂質代謝和蛋白酶活性方面發揮關鍵作用。在經典 Wnt/β-catenin 信號通路中，LRP6 作為共受體，促進 β-catenin 入核。LRP6 降解可通過抑制 Wnt/β-catenin 信號通路增強脂肪細胞中的脂質積累。既往研究證實，LRP6 在卵巢顆粒細胞和處于減數分裂活躍狀態的卵母細胞中表達。GeneCards 分析將 LRP6 識別為 POI 的高優先級干預靶點，其預測評分超過中位閾值。這些發現提示，LRP6 可能參與 POI 發生發展過程中的脂質代謝調控。

補腎活血方（BSHXF）是一種傳統中藥，臨床上用于 POI 的治療。前期研究顯示，補腎活血方可通過減少脂質積累和過度自噬，緩解大鼠 POI 樣癥狀以及 PA 誘導的 KGN 細胞損傷。然而，其潛在機制仍不清楚。網絡藥理學分析提示，Wnt/β-catenin 信號通路可能是補腎活血方發揮治療作用的核心通路。鑒于 LRP6 既是 Wnt/β-catenin 信號通路的共受體，又是 POI 中的差異表達基因，研究者推測補腎活血方可能通過調控 LRP6/β-catenin 信號通路，緩解 POI 中的脂質積累和異常自噬。

本研究采用皮質酮（CORT）誘導的 POI 大鼠模型，評估補腎活血方的治療作用及其對 LRP6/β-catenin 信號通路的影響。在體外實驗中，研究者使用 LRP6 抑制劑 Salinomycin sodium salt（Sal），評估 LRP6 在補腎活血方調控 PA 誘導的 KGN 細胞脂質代謝和自噬過程中的作用。該研究直接驗證了補腎活血方是否通過該通路調節 KGN 細胞功能和脂質代謝。

02

重要發現及亮點

補腎活血方治療 POI 的網絡藥理學分析

通過篩選 250 個補腎活血方化學成分相關靶點和 3171 個 POI 相關靶點，研究者共識別出 160 個重疊候選靶點。隨后，研究者在 Cytoscape 中構建了“成分-靶點-疾病”網絡。蛋白互作網絡分析顯示，TP53、AKT1、IL-6、EGFR 和 TNF 是介導補腎活血方治療 POI 作用的核心節點。

KEGG 通路富集分析顯示，候選靶點顯著涉及多條關鍵信號通路，包括 PI3K-AKT、MAPK、糖尿病并發癥中的 AGE-RAGE、神經退行性疾病相關通路、TNF、IL-17、Ras、NOD 樣受體、HIF-1、JAK-STAT、Relaxin、NF-κB、雌激素、甲狀腺激素、癌癥中的 PD-L1/PD-1 檢查點、ErbB、神經營養因子、催乳素、心肌細胞腎上腺素能信號以及 Wnt/β-catenin 通路。GO 功能富集分析識別出排名前 10 的生物過程，包括脂多糖反應、類固醇激素信號以及泛素介導的調控等。

圖 1. 補腎活血方治療 POI 的網絡藥理學分析。
A，補腎活血方化學成分與 POI 的共同靶點；B，補腎活血方化學成分-抗 POI 關鍵靶點網絡圖；C，50 個潛在靶點的蛋白互作網絡圖；D，候選靶點的 KEGG 富集分析；E，候選靶點的 GO 富集分析。

補腎活血方及補腎活血方含藥血清的定量分析

補腎活血方的 UPLC-MS/MS 分析顯示，其在正、負離子模式下均可獲得總離子流圖。在補腎活血方凍干粉中共鑒定出 599 種成分，包括黃酮類、有機含氧化合物、有機酸、萜類和酚類化合物。含量最高的 10 種成分分別為小檗堿、異紫堇定、膽堿、木蘭花堿、精氨酸、檸檬酸、奎寧酸、沒食子酸、葡萄糖酸和腺苷。

通過整合補腎活血方含藥血清和對照血清的質譜結果，研究者篩選出 20 種補腎活血方入血成分，包括雌二醇、巴馬汀、天冬酰胺、D-核糖、異秦皮啶、鳥嘌呤、蔗糖、泛酸、芍藥內酯苷、異歐前胡素、4-羥基苯甲酸、麥芽糖、大黃素甲醚、異阿魏酸、巖白菜素、脫氫表雄酮、芥子堿、金雀花堿、黃芩素和對香豆醛。

圖 2. 補腎活血方的 UPLC-MS/MS 總離子流圖。
A，負離子模式；B，正離子模式。

補腎活血方調節 CORT 誘導大鼠的激素分泌和卵巢功能

動物實驗流程見圖 3A。6 周實驗過程中，各組大鼠體重均逐漸增加，且無死亡發生。正常對照組大鼠保持正常攝食行為和較高活動度，而模型對照組大鼠表現出精神萎靡、活動減少和易激惹。與其他組相比，正常對照組大鼠體重增加更明顯。與正常對照組相比，模型對照組大鼠卵巢指數顯著降低，而補腎活血方治療可逆轉這一變化，其中中劑量補腎活血方效果最明顯。

陰道細胞學檢查顯示，模型對照組大鼠動情周期延長且紊亂；補腎活血方干預后，動情周期趨于正常。血清激素檢測顯示，模型對照組大鼠 E2、AMH 和 LH 水平降低，FSH 水平升高。補腎活血方治療可使這些激素水平恢復，其中中劑量補腎活血方可顯著將其恢復至接近正常對照組水平。代表性動情周期階段包括動情期、動情前期、動情間期和動情后期。

H&E 染色卵巢切片顯示，與正常對照組相比，模型對照組大鼠卵巢明顯萎縮，竇卵泡減少，閉鎖卵泡增加。補腎活血方治療可增加卵巢體積和卵泡數量，包括原始卵泡、竇前卵泡和竇卵泡，同時減少卵泡閉鎖，其中中劑量補腎活血方效果最佳。這些結果表明，補腎活血方可有效恢復 CORT 誘導 POI 大鼠的激素分泌，改善動情周期，并減少卵泡閉鎖。

圖 3. 補腎活血方緩解大鼠 POI 癥狀。
A，動物實驗設計；B-C，大鼠體重；D，大鼠卵巢指數；E-F，平均動情周期天數；G-J，血清 E2、FSH、AMH 和 LH 水平；K-P，各組代表性動情周期圖。周期階段定義為：E，動情期；P，動情前期；D，動情間期；M，動情后期。與正常對照組比較，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；與模型對照組比較， < 0.05，# < 0.01，## < 0.001。

圖 4. 補腎活血方對 CORT 誘導 POI 大鼠卵巢和卵泡的影響。
A，卵巢病理切片。三角形表示原始卵泡，方框表示竇前卵泡，圓形表示竇卵泡，箭頭表示閉鎖卵泡，比例尺為 100 μm；B，初級卵泡數量。與正常對照組比較，*p < 0.05；與模型對照組比較， < 0.05，# < 0.01。

補腎活血方減輕大鼠 POI 相關脂質積累和過度自噬

油紅 O 染色顯示，與正常對照組大鼠相比，模型對照組大鼠卵巢脂質積累顯著增加；補腎活血方治療可減輕脂質積累，其中中劑量補腎活血方效果最明顯。PPARγ 和 C/EBPα 是促進脂質生成的關鍵因子，而 ATGL 和 CPT1 分別調控脂解和脂肪酸氧化。Western blot 分析顯示，與正常對照組相比，模型對照組大鼠 PPARγ 和 C/EBPα 表達升高，而 ATGL 和 CPT1 表達降低。補腎活血方治療可逆轉這些變化，即抑制 PPARγ 和 C/EBPα 表達，同時增強 ATGL 和 CPT1 表達。

鑒于脂質積累可誘導脂毒性和自噬過度活躍，研究者進一步評估了自噬流。自噬標志物 p62 和 LC3 出現明顯變化：與正常對照組相比，模型對照組大鼠 LC3II/LC3I 比值升高，p62 水平降低，提示自噬活性過度增強。補腎活血方治療可顯著逆轉這些變化。這些結果表明，POI 中的脂質代謝失調和自噬流異常可通過補腎活血方得到緩解。

補腎活血方激活 POI 大鼠 LRP6/β-catenin 信號通路

為探討 LRP6 在補腎活血方治療 CORT 誘導卵巢功能障礙中的作用，研究者檢測了 LRP6 表達。結果顯示，與正常對照組相比，模型對照組大鼠 LRP6 水平顯著降低；補腎活血方可逆轉這一變化，其中中劑量補腎活血方效果最明顯。此外，與正常對照組相比，模型對照組大鼠 p-LRP6 和 β-catenin 表達降低，而 p-β-catenin 表達升高。補腎活血方治療可恢復 p-LRP6 和 β-catenin 表達，同時下調 p-β-catenin。上述結果表明，補腎活血方可通過增強 LRP6 表達并激活 LRP6/β-catenin 通路改善卵巢功能。

圖 5. 補腎活血方對 CORT 誘導 POI 大鼠脂質代謝、自噬和 LRP6/β-catenin 信號通路的影響。
A-B，卵巢脂滴分布；C-F、H，脂質相關蛋白表達；G、I-J，自噬相關蛋白表達；K-M，LRP6 和 p-LRP6 表達；N-P，β-catenin 和 p-β-catenin 表達。與正常對照組比較，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；與模型對照組比較， < 0.05，# < 0.01，## < 0.001。

補腎活血方含藥血清提高 PA 誘導 KGN 細胞的細胞活性和 E2 水平

體外實驗設計見圖 6A。為考察補腎活血方對 POI 中脂質積累和自噬失調的影響，研究者采用 PA 刺激 KGN 細胞建立脂質過載模型。MTT 實驗用于確定最佳血清濃度：對照組為 10%，補腎活血方低、中、高劑量組分別為 5%、10% 和 15%。進一步的 MTT 分析確定，400 μM PA 聯合 10% 對照血清為最佳建模條件。細胞活性檢測顯示，與對照組相比，PA 顯著降低細胞活性，而補腎活血方含藥血清可恢復細胞活性。

為評估脂質積累對 KGN 細胞內分泌功能的影響，研究者通過 E2 ELISA 檢測發現，與對照組相比，PA 明顯抑制 E2 水平。補腎活血方含藥血清可有效逆轉 PA 誘導的 E2 降低，其中高劑量組效果最佳，因此后續實驗選擇高劑量組。

補腎活血方含藥血清減少 KGN 細胞脂質積累和過度自噬

在 PA 誘導的 KGN 細胞中，Western blot 分析顯示細胞發生明顯脂質積累，表現為 PPARγ 和 C/EBPα 表達升高，同時 ATGL 和 CPT1 水平降低。與 PA 組相比，補腎活血方含藥血清可下調 PPARγ 和 C/EBPα，并上調 ATGL 和 CPT1，證實其具有降脂作用。Nile Red 定量分析進一步驗證了 PA 可誘導脂滴積累，而補腎活血方處理可減輕這一現象。

此外，PA 暴露可誘導過度自噬，表現為 LC3II/LC3I 比值升高和 P62 水平降低；而補腎活血方治療可逆轉這些變化。mRFP-GFP-LC3 報告實驗顯示，PA 處理的 KGN 細胞中紅色斑點和黃色斑點均增加，分別代表自噬溶酶體和自噬體。補腎活血方含藥血清在 BSHXF 組以及 Rap + BSHXF 組中特異性增加黃色斑點，提示其影響自噬溶酶體成熟。總體而言，這些數據表明，補腎活血方含藥血清可減輕 PA 誘導的脂質沉積和自噬流異常。

圖 6. 補腎活血方含藥血清對 PA 誘導 KGN 細胞的影響。
A，體外實驗流程；B，補腎活血方含藥血清給藥濃度篩選；C，PA 建模濃度篩選；D，補腎活血方含藥血清對細胞活性的影響；E，補腎活血方含藥血清對 E2 水平的影響；F-L，Western blot 檢測脂質及自噬相關蛋白表達。與對照組比較，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；與 PA 組比較， < 0.05，# < 0.01，## < 0.001。

補腎活血方含藥血清激活 LRP6/β-catenin 軸

為研究 PA 誘導 KGN 細胞中 LRP6 和 β-catenin 表達變化，研究者進行了 Western blot 分析。結果顯示，與對照組相比，PA 顯著降低 LRP6、p-LRP6 和 β-catenin 表達，同時升高 p-β-catenin 水平。補腎活血方含藥血清可逆轉這些變化，顯著上調 LRP6、p-LRP6 和 β-catenin 表達，并下調 p-β-catenin，提示 LRP6/β-catenin 信號通路被激活。總體來看，補腎活血方通過激活該通路緩解 KGN 細胞脂質積累和過度自噬，但補腎活血方調控 LRP6 的具體機制仍需進一步研究。

圖 7. 補腎活血方含藥血清對 PA 誘導 KGN 細胞脂滴、自噬流和 LRP6/β-catenin 信號通路的影響。
A-B，補腎活血方含藥血清對脂滴水平的影響；C-F，Western blot 檢測 LRP6/β-catenin 信號通路蛋白表達；I-J，補腎活血方含藥血清對 PA 誘導顆粒細胞自噬流的影響。比例尺為 100 μm。與對照組比較，**p < 0.01，***p < 0.001；與 PA 組比較， < 0.05，# < 0.01，## < 0.001；與 BSHXF 組比較，ap < 0.05。

抑制 LRP6 會削弱補腎活血方在 KGN 細胞中的作用

為闡明補腎活血方是否通過 LRP6/β-catenin 信號發揮作用，研究者使用 Sal 抑制該通路活性。Sal 可阻斷 LRP6 磷酸化并促進其降解。在 BSHXF 和 Sal 聯合處理的 KGN 細胞中，與單獨 BSHXF 處理相比，LRP6 表達顯著下調，脂質代謝和自噬調節因子表達發生逆轉，p-LRP6 和 β-catenin 水平降低，而 p-β-catenin 水平升高。

為評估 LRP6 抑制后對脂滴和自噬的影響，研究者進行了脂滴染色和自噬流檢測。Nile Red 染色顯示，與單獨 BSHXF 處理相比，Sal + BSHXF 組脂滴積累更多，提示脂質調控受損。自噬流檢測顯示，與單獨 BSHXF 組相比，Sal + BSHXF 組自噬溶酶體顯著增加。這些結果提示，補腎活血方主要通過上調 LRP6 來緩解脂質積累和自噬失調。

此外，E2 水平分析顯示，與單獨 BSHXF 處理相比，Sal 可抑制補腎活血方升高 E2 的作用，提示補腎活血方對雌激素的調節具有 LRP6 依賴性。

圖 8. 抑制 LRP6 對 PA 誘導 KGN 細胞 LRP6/β-catenin 信號通路、脂滴、自噬流和 E2 水平的影響。
A-K，Western blot 分析 LRP6 抑制對脂質相關蛋白、自噬和 LRP6/β-catenin 信號通路的影響；L-M，LRP6 抑制對脂滴水平的影響；N-O，LRP6 抑制對自噬流的影響；P，LRP6 抑制對 E2 水平的影響。比例尺為 100 μm。與對照組比較，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；與 PA 組比較，# < 0.01，## < 0.001；與 BSHXF-H 組比較，ap < 0.05，aap < 0.01。

探索 PA 誘導 KGN 細胞中 LRP6 的降解機制

研究者已在 CORT 誘導的大鼠和 PA 刺激的 KGN 細胞中確認 LRP6 下調。隨后，研究者使用泛素-蛋白酶體抑制劑 MG132 和自噬-溶酶體抑制劑氯喹（CQ）探索 LRP6 的降解機制。

40 μM CHX 追蹤實驗顯示，與對照組相比，PA 干預加速了 LRP6 降解，且最大降解發生在 12–24 小時之間。補腎活血方可減輕 PA 誘導的 LRP6 降解，并穩定 LRP6 蛋白水平。結果顯示，與 PA 組相比，MG132 處理可提高 LRP6 表達，而 CQ 未能阻止 LRP6 降解，提示 PA 誘導 KGN 細胞中的 LRP6 降解主要通過泛素-蛋白酶體途徑進行，而不依賴自噬-溶酶體途徑。MG132 與補腎活血方聯合處理進一步提高 LRP6 表達，高于單獨 MG132 處理，證實補腎活血方可調節泛素依賴性的 LRP6 穩定性。

圖 9. PA 誘導 KGN 細胞中 LRP6 降解機制的探索。
A-B，CHX 追蹤實驗；C-D，LRP6 降解機制探索。與對照組比較，*p < 0.05，**p < 0.01；與 PA 組比較， < 0.05，## < 0.001；與 MG132 組比較，ap < 0.05。

【Citation】:Hao R, Li T, Zhou B, et al. Bushen Huoxue Formula Alleviates Lipid Accumulation in Premature Ovarian Insufficiency by Activating the LRP6/β-catenin Signaling Pathway[J].Phytomedicine,2025: 157726.

【貢獻】★★★★★

本研究聚焦 LRP6，證明補腎活血方可通過抑制 LRP6 的泛素化降解，激活 LRP6/β-catenin 通路，從而改善 POI 中的脂質代謝。這一機制尚未在其他文獻中被系統闡明。此外，研究者推測，抑制 LRP6 降解對于改善 POI 具有重要意義，該策略可能成為 POI 治療的新研究方向，值得進一步驗證。

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