JCO| 近半數患者實現病理完全緩解——RESET-C試驗揭示單周期免疫治療在dMMR結腸癌中的新價值

編者按

局部晚期錯配修復缺陷結腸癌是一種具有獨特免疫原性表型的惡性腫瘤，其對免疫檢查點抑制劑高度敏感，但如何在保證療效的前提下簡化治療、降低毒性并提高可及性，仍是臨床亟需解決的關鍵問題。盡管雙藥免疫聯合方案在dMMR結腸癌中取得了顯著的病理緩解率，但較長的治療周期和潛在的免疫相關毒性限制了其在更廣泛人群中的推廣應用。因此，探索更短程、單藥的免疫治療策略，對于優化治療獲益-風險比、減輕患者治療負擔具有重要意義。

帕博利珠單抗作為一種高選擇性的PD-1抑制劑，已在多個瘤種中證實了持久的抗腫瘤活性。然而，單周期新輔助帕博利珠單抗在局部dMMR結腸癌患者中的療效與安全性尚缺乏系統評估。基于此，丹麥研究者團隊開展了一項全國性、多中心II期RESET-C試驗，旨在評估單周期（4 mg/kg，每6周方案）新輔助帕博利珠單抗治療I-III期dMMR結腸癌患者的病理完全緩解率、安全性及內鏡反應評估的可行性。通過整合臨床與病理終點，該研究試圖為dMMR結腸癌患者提供一種更簡化、高效且安全的術前治療策略，并為未來探索器官保留及非手術管理路徑奠定循證基礎。近期，該研究結果正式發表于《Journal of Clinical Oncology》。

免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中展現出顯著療效，尤其在錯配修復缺陷的結直腸癌中表現突出。對于局部進展期的dMMR直腸癌，免疫治療已推動器官保留策略的發展，臨床完全緩解率可達100%，部分患者因此避免了手術相關并發癥。然而，在dMMR結腸癌中，免疫治療的應用仍處于探索階段，尤其是如何在保證療效的前提下簡化治療、降低毒性、提高可及性，成為臨床關注的焦點。已有的雙藥免疫方案（如納武利尤單抗聯合伊匹木單抗）雖然病理完全緩解率高達68%，但治療周期長、費用高。基于此，RESET-C試驗旨在評估單周期新輔助帕博利珠單抗在I-III期dMMR結腸癌患者中的療效與安全性，并探索內鏡評估在非手術治療路徑中的潛在價值。

RESET-C是一項丹麥全國性、研究者發起的II期多中心單臂臨床試驗，共納入85例局部dMMR結腸癌患者（中位年齡74歲，72%為女性）。入組患者接受單周期帕博利珠單抗治療（4 mg/kg，最大劑量400 mg，每6周給藥方案），治療后3至5周內進行術前內鏡活檢并接受根治性手術。主要終點為病理完全緩解（pCR），定義為Mandard腫瘤退縮分級1級。次要和探索性終點包括主要病理緩解（MPR）（Mandard 1-2級）、安全性、總生存期（OS）、無病生存期（DFS）及內鏡反應評估。研究采用Simon兩階段最小極大設計，設定pCR率低于20%為無臨床意義，顯著性水平0.05，檢驗效能90%。最終84例患者納入療效分析。

· 研究結果 ·

在84例接受手術的患者中，pCR率為44%（37/84，95% CI：33-55%），MPR率為57%（48/84，95% CI：46-68%）。

按臨床分期分析，I期患者的pCR率為67%，II期為56%，III期為33%，I-II期合并后的pCR率顯著高于III期（61% vs 33%，P=0.02）。

中位隨訪18.4個月時，總生存率為98%，無病生存率為96%，僅1例患者出現異時性結腸病灶并接受全結腸切除術。

安全性方面，11%的患者發生3級不良事件，其中3例與治療相關，無4-5級不良事件。術后30天內2例患者因手術并發癥死亡（年齡分別為80和81歲）。

內鏡評估方面，在76例患者中，內鏡影像預測pCR的敏感性、特異性和準確性分別為77%、93%和86%，陽性預測值為90%。

術后活檢預測pCR的敏感性、特異性和準確性分別為68%、75%和72%。循環腫瘤DNA檢測顯示，新輔助治療后ctDNA陽性率從52.4%降至22.5%，但ctDNA陰性預測pCR的特異性僅為28%，提示單一血液標志物尚不足以替代病理評估。

RESET-C試驗表明，對于局部dMMR結腸癌患者，單周期新輔助帕博利珠單抗治療能夠在近半數患者中實現病理完全緩解，且安全性可接受，尤其在早期（I-II期）患者中療效更為顯著。內鏡評估具有較高的陽性預測價值，為未來篩選適合非手術管理路徑的患者提供了可行工具。

盡管單周期方案在療效上低于雙藥或長周期方案，但其簡化治療、降低毒性和醫療成本的潛力使其在特定人群中具有臨床推廣價值。未來需要進一步優化治療與手術間隔時間，探索內鏡和生物標志物聯合指導下的個體化治療策略，并推進針對高危或手術風險較高患者的器官保留研究。

參考資料：G?genur I, Justesen TF, Tarpgaard LS, Bulut M, Hansen TF, Jensen LH, Rahr HB, G?genur M, Kirkegaard T, Balsevicius L, Chieng M, Raskov H, S?rensen MKS, Petersen PC, Eriksen JR, Salomon S, Fiehn AK, Mikkelsen MD, Brandsborg S, Gotschalck KA, Emmertsen KJ, Ramlov A, Born PW, Thorlacius-Ussing O, Lauritzen MB, Olesen RK, Poulsen L?, Lykke J, Schou J, Buskov L, Krarup PM, Andersen CL, Pallisgaard N, Pfeiffer P, Qvortrup C. Neoadjuvant Single-Cycle Pembrolizumab for Stage I-III MMR-Deficient Colon Cancer: The RESET-C Trial. J Clin Oncol. 2026 May 5:JCO2502274. doi: 10.1200/JCO-25-02274. Epub ahead of print. PMID: 42085635.

編輯：momo

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