阿爾茨海默病新認(rèn)知！《細(xì)胞》子刊：這種氣體或?qū)】荡竽X至關(guān)重要

人類有大約2萬個(gè)基因，但需要制造數(shù)十萬種不同的蛋白質(zhì)來維持復(fù)雜的生命活動(dòng)。如果按照一個(gè)基因編碼一種蛋白的想法，這種合成過程是完全無法實(shí)現(xiàn)的。那么，這個(gè)矛盾是如何解決的？

答案藏在兩個(gè)關(guān)鍵的生物過程中：一是選擇性剪接，即讓同一個(gè)基因通過不同的“剪輯”方式產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)；二是蛋白質(zhì)修飾，該過程能讓蛋白合成后再被“微調(diào)”來改變功能。

長久以來，這兩個(gè)過程被視為獨(dú)立運(yùn)作的系統(tǒng)。但一項(xiàng)發(fā)表在《分子細(xì)胞》上的研究揭示，一氧化氮（NO）能通過標(biāo)記特定蛋白同時(shí)調(diào)控這兩個(gè)過程。此外，研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病（AD）患者大腦中的NO標(biāo)記水平較低，細(xì)胞對基因剪接的控制會(huì)顯著喪失，這種功能下降與更嚴(yán)重的癥狀存在聯(lián)系。

早在20世紀(jì)80年代，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞能主動(dòng)產(chǎn)生NO，并將其用作傳遞信息的信使。后續(xù)研究進(jìn)一步揭示了它的更多作用，它能通過化學(xué)修飾蛋白上的半胱氨酸殘基，形成一種名為S-亞硝基化的“標(biāo)記”。這個(gè)標(biāo)記可以改變蛋白質(zhì)的活性、位置或相互作用對象。

新研究中，作者分析了超過60個(gè)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，涵蓋了超過1萬個(gè)具有S-亞硝基化修飾的蛋白。結(jié)果顯示，RNA結(jié)合蛋白是NO標(biāo)記、進(jìn)行修飾最集中的蛋白質(zhì)類別。而RNA結(jié)合蛋白的重要任務(wù)就是選擇性剪接，它們在RNA被翻譯成蛋白質(zhì)之前，決定保留哪些片段、剪掉哪些片段。通過不同的剪接方式，同一個(gè)基因可以產(chǎn)生多種不同的蛋白版本。

研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)關(guān)鍵的剪接調(diào)控蛋白 PTBP1能夠被NO特異性標(biāo)記，標(biāo)記點(diǎn)是序列上位于251位點(diǎn)的半胱氨酸。這個(gè)位點(diǎn)在從植物到人類的漫長進(jìn)化歷程中一直被保留，暗示著它承擔(dān)著至關(guān)重要的功能。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究比較了正常以及突變PTBP1對基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)正常的PTBP1被NO標(biāo)記后，超過2300個(gè)基因的表達(dá)水平發(fā)生改變。而無法被NO標(biāo)記的突變版本幾乎完全喪失了這一調(diào)控能力。

更令人意外的是，NO標(biāo)記的PTBP1還會(huì)反過來增加細(xì)胞中其他蛋白被NO標(biāo)記的機(jī)會(huì)。這形成了一個(gè)特殊的正反饋循環(huán)：即NO通過影響PTBP1的化學(xué)修飾進(jìn)而改變基因剪接，這些基因產(chǎn)生的新版本蛋白會(huì)帶有更多可被NO標(biāo)記的位點(diǎn)，從而讓細(xì)胞能夠更靈活地響應(yīng)外界信號。

圖片來源：123RF

在AD領(lǐng)域中，過去不同研究對NO的作用一直存在爭議。為了進(jìn)一步確認(rèn)NO的作用，新研究分析了AD小鼠的大腦樣本。他們發(fā)現(xiàn)AD小鼠的NO標(biāo)記水平比正常小鼠降低了約70%。此外，NO標(biāo)記的PTBP1能夠調(diào)控tau蛋白的選擇性剪接。當(dāng)PTBP1標(biāo)記減少時(shí)，tau蛋白的剪接模式發(fā)生改變，產(chǎn)生更容易聚集的“毒性”亞型。

研究團(tuán)隊(duì)在AD患者的大腦樣本中也觀察到了類似趨勢，且NO標(biāo)記水平的降低與病理嚴(yán)重程度，如淀粉樣斑塊負(fù)荷、tau蛋白纏結(jié)程度顯著相關(guān)。

新研究不僅揭示了NO的全新作用，還為AD治療提供了一種新的思路。例如通過藥物干預(yù)PTBP1的調(diào)控過程，或許能夠幫助改善AD患者病理狀態(tài)下的剪接狀態(tài)，恢復(fù)細(xì)胞健康的蛋白表達(dá)，從而幫助減輕AD的癥狀。

參考資料：

[1] Joseph C. Schindler et al, Nitric oxide drives proteomic diversity through alternative splicing, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.04.024

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