針對(duì)乳腺癌耐藥瓶頸，這種聯(lián)合療法能否破局？

編者按：據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)，乳腺癌是全球第二大高發(fā)癌癥，也是全球女性中最常見的惡性腫瘤。隨著乳腺癌病理機(jī)制被逐步揭示，創(chuàng)新療法陸續(xù)誕生，多種靶向抑制劑與內(nèi)分泌療法等正在改善乳腺癌患者的預(yù)后。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)乳腺癌等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

精密而有序的細(xì)胞周期依賴于一系列關(guān)鍵激酶的精準(zhǔn)調(diào)控，它們引導(dǎo)著細(xì)胞完成生長(zhǎng)、復(fù)制與分裂的每一個(gè)階段。其中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和CDK6是推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入DNA合成期，從而啟動(dòng)DNA復(fù)制的關(guān)鍵激酶。

在腫瘤細(xì)胞中，CDK4/6參與的關(guān)鍵通路頻繁失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控地分裂。因此長(zhǎng)期以來，科學(xué)界一直在探索通過抑制CDK4/6來阻止腫瘤細(xì)胞增殖的可能性。

圖片來源：123RF

2015年以來，多款CDK4/6抑制劑陸續(xù)問世，如Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、Kisqali（ribociclib，瑞波西利）與Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）。這些CDK4/6抑制劑顯著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的預(yù)后，尤其是與傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)了“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)：內(nèi)分泌藥物通過截?cái)嗉に毓┙o“餓死”癌細(xì)胞，而CDK4/6抑制劑阻斷細(xì)胞周期中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，從而抑制癌細(xì)胞增殖。

相比于僅內(nèi)分泌治療，CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌療法的聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期，成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

不過在臨床應(yīng)用中，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌療法的聯(lián)合治療方案也面臨了耐藥性的挑戰(zhàn)，大約20%的乳腺癌患者會(huì)表現(xiàn)出原發(fā)性耐藥。

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為什么即使CDK4/6已經(jīng)失去活性，還是會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，其中一些CDK4/6抑制劑的耐藥機(jī)制與高水平的細(xì)胞周期蛋白E1（CCNE1）表達(dá)有關(guān)。高水平的CCNE1會(huì)導(dǎo)致另一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK2）的異常激活，后者可以代替CDK4/6，推動(dòng)細(xì)胞由合成前期進(jìn)入DNA合成期。

因此，開發(fā)選擇性CDK2抑制劑成為具有治療前景的新策略。已經(jīng)有多項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)表明，特定的CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯(lián)用，可以克服或延緩HR+/HER2-乳腺癌模型的耐藥性。

近期，一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)，實(shí)驗(yàn)中的多種CDK2小分子抑制劑均能在乳腺癌細(xì)胞系中產(chǎn)生一致的體外活性。此外，一種高選擇性CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑和一款雌激素受體拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)，可增強(qiáng)HR+乳腺癌模型的抗腫瘤反應(yīng)，克服多種已知的CDK4/6抑制劑耐藥機(jī)制。值得注意的是，早期臨床觀察還表明，這套聯(lián)合療法在患者體內(nèi)顯示出療效。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

這些發(fā)現(xiàn)或?qū)槲磥淼呐R床治療策略提供指導(dǎo)，最終拓展CDK2抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療前景，為乳腺癌患者帶來更高效的治療方案。

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