隨著年齡增長，身體里的細胞發生了哪些變化？

衰老是許多疾病的首要風險因素。隨著一年又一年地變老，我們會變得更容易罹患癌癥、心臟病和癡呆癥等慢性疾病。長期以來，科學家往往把重點放在逐一對抗這些疾病上。然而最近，許多人開始思考：是否能夠放慢衰老本身？但要抵御這種隨年齡而來的身體變化，首先必須理解究竟是什么觸發了這些變化。

在一項新發表在《科學》雜志的研究中，一組研究人員對來自三個不同年齡階段的小鼠的數百萬個單細胞進行了分析，由此確定了哪些細胞最容易受到衰老影響，以及是什么驅動了它們的衰退，進而構建了迄今為止最全面的衰老圖譜，系統描繪了衰老如何影響21種組織中的數千種細胞亞型的。

衰老的細胞普查

為了繪制整個身體的衰老圖譜，研究人員優化了一種名為單細胞轉座酶可及染色質測序（單細胞ATAC-seq）的技術。這種技術能在單細胞層面對全基因組染色質可及性進行分析，通過研究每個細胞中DNA的包裝方式，來揭示哪些基因組區域處于開放、可被讀取的狀態，從而在多種哺乳動物組織中繪制細胞類型特異的染色質景觀。

3個年齡階段的小鼠。（圖/Lu et al. / Science）

在實驗中，研究人員對來自32只小鼠的21種組織中，超過一千萬個細胞核進行了染色質可及性測定。跨越了小鼠的三個年齡階段：1個月（青年成體小鼠）、5個月（中年小鼠）和21個月（老年小鼠）。

21種組織。（圖/Lu et al. / Science）

研究人員識別出了1828種細胞亞型，其中包括許多此前從未被描述過的罕見亞型。隨后，他們追蹤了這些細胞在小鼠從青年成體到中年再到老年的過程中，其豐度如何變化。

長期以來，科學家一直認為衰老主要改變的是細胞如何工作，而不是每種細胞的數量會如何變化。但新結果顯示，大約四分之一的細胞類型會隨年齡出現顯著的群體數量遷移：某些肌肉細胞和腎臟細胞隨年齡明顯下降，而免疫細胞則大幅擴增。

這意味著，這個系統遠比原以為的更具動態性，而且其中一些變化開始得出人意料地早。到小鼠5個月大時，一些細胞群體就已經開始下降。這表明，衰老并不只是發生在生命后期的事情；它是持續進行的發育過程的延續。

展示全身范圍內易受衰老影響的細胞類型的點圖。（圖/Cao lab）

此外，同樣令人驚訝的是，這些變化在相距很遠的器官之間表現出協調性：相同的細胞狀態會在不同組織中同步地出現并平行下降。這表明，可能存在某些信號——例如在血液中循環的因子——在全身范圍內協調著這些變化。

實驗還揭示了顯著的性別差異：所有與衰老相關的變化中，約有40%在雄性與雌性之間存在顯著不同。比如，雌性在衰老過程中表現出更廣泛的免疫激活。研究人員推測，這或許可以解釋為什么自身免疫性疾病在女性中更為常見。

邁向抗衰老治療

研究人員表示，他們的目標不僅是理解衰老會帶來哪些變化，更要弄清楚為什么會發生這些變化。因此，除了追蹤哪些細胞在衰老過程中發生群體數量變化之外，他們還繪制了這些細胞類型中的DNA的可被讀取部分是如何隨時間遷移的。

在他們分析的130萬個基因組區域中，約有30萬個顯示出顯著的與衰老相關的變化。其中有1000個變化出現在許多不同細胞類型中，這再次指向：驅動全身衰老的，很可能是跨器官共享的生物程序。許多共享區域與免疫系統、炎癥或干細胞維持有關。

研究人員表示，這挑戰了那種認為衰老只是隨機基因組衰敗的觀點。相反，他們看到了一些特定的、尤為脆弱的調控“熱點”。而如果想要進一步理解是什么在驅動衰老過程，那么這些區域或許正是應該重點研究的對象。

通過將新的數據與既往研究進行對比，研究團隊發現，一類被稱為細胞因子的免疫信號分子，能夠觸發許多與衰老中觀察到的相同細胞變化。他們據此推測，若能用藥物調節這些細胞因子，或許就能在多個器官中減緩那些協同發生的衰老過程。

研究人員表示，他們已經找到了易受影響的細胞類型和分子層面的熱點，而這只是一個起點。接下來，他們將探索的問題是：能否開發出干預措施，去靶向這些特定的衰老過程。

#參考來源：

https://www.rockefeller.edu/news/39031-scientists-map-how-aging-reshapes-cells-across-the-entire-mammalian-body/

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273

#圖片來源：

封面圖&首圖：Cao lab