治療阿爾茨海默病新方向！《自然》子刊：它能有效清除“毒性”蛋白

在我們的大腦中，神經元依賴一套精密的蛋白質穩態維持系統來保障其正常功能。微管相關蛋白tau是其中的關鍵分子之一，其主要功能是結合并穩定微管，維持神經元內部運輸通路的完整性。然而，在額顳葉癡呆、阿爾茨海默病（AD）等神經退行性疾病中，tau蛋白會異常聚集，形成神經纖維纏結，最終導致神經元死亡。

近期發表于《自然-通訊》的一項研究發現，特定的tau蛋白基因突變足以破壞神經元的自噬-溶酶體降解通路，導致tau蛋白清除障礙。另外，他們發現一種新型化合物可以清除受損神經元中的有害tau蛋白，阻止神經元死亡。這為相關神經退行性疾病的治療提供了新方向。

根據過往文獻信息，研究團隊首先鎖定了一個關鍵的tau基因突變p.R406W。攜帶該突變的患者通常表現出以記憶功能障礙為主的癥狀，其臨床表現與AD高度相似。因此，研究團隊首先收集了攜帶p.R406W突變的患者皮膚細胞，隨后使用誘導多能干細胞技術將重編程為干細胞，再定向分化為人類神經元。

研究者發現，含有該突變的神經元中，tau蛋白的總體水平以及磷酸化水平顯著升高。為明確tau蛋白水平升高的原因，研究者追蹤了新合成tau蛋白的動態過程。結果顯示，突變神經元與對照神經元在tau蛋白合成速率上并無顯著差異。這一發現表明，突變導致tau蛋白積累的很可能是降解過程受損，而并非合成總量增加。

圖片來源：123RF

由于溶酶體是細胞內負責降解蛋白質等大分子物質的關鍵細胞器，研究人員推測溶酶體很可能出現了功能異常。分析顯示，在攜帶p.R406W突變的神經元中，tau蛋白在溶酶體中的分布發生了顯著改變。溶酶體內部積累的總tau蛋白顯著增多，而位于溶酶體膜上的磷酸化tau蛋白也大幅增加。與此同時，不含有tau蛋白的“空載”溶酶體數量顯著減少。這表明突變神經元的溶酶體對tau蛋白的處理能力已明顯受損。

研究進一步發現，突變神經元的溶酶體不僅內容物異常，其數量和形態也發生了改變。與對照相比，突變神經元中溶酶體數量更多、體積更大，且其酸性環境減弱，提示降解功能受損。同時，溶酶體在神經元內的分布和運動也出現異常：突變神經元的溶酶體更集中于遠離細胞核的末梢區域，且運動速度和移動距離均顯著降低。

而溶酶體功能異常進一步影響了整個自噬-溶酶體通路，突變神經元的自噬效率顯著降低。這一降解障礙不僅限于tau蛋白，研究者發現，突變神經元中的脂滴含量也顯著增加，表明細胞對脂類底物的處理能力同樣受損。

▲突變神經元的溶酶體功能明顯受損（圖片來源：參考資料[1]）

在揭示這一機制之后，研究人員嘗試使用了一種能增強自噬的小分子化合物G2-567進行干預。結果顯示，G2-567處理能夠顯著降低突變神經元中總tau蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，并且還能減少tau蛋白在溶酶體中的積累，并使溶酶體體積恢復正常。

據研究作者介紹，G2-567此前已經在亨廷頓病模型中表現出治療效果，它能夠阻止有害RNA分子的累積?！傲钊伺d奮的是，這種化合物在多種神經退行性疾病中都具有保護作用。即使在不同類型的細胞中積累了不同的功能異常蛋白，G2-567似乎也具有保護作用。”因此，它也是預防神經退行性疾病中細胞死亡的理想候選藥物。

未來，研究團隊計劃繼續評估該化合物在清除由各種tau突變引起的錯誤折疊蛋白，以及多種類型腦細胞中的有效性。

參考資料：

[1] Farzaneh S. Mirfakhar et al, A pathogenic Tau mutation drives autophagy-lysosome dysfunction that limits Tau degradation in a model of frontotemporal dementia, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70473-5

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