中科院微生物所王軍團隊新突破：調節腸道菌群特定蛋白，或能激活抗癌能力！

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前言

腸道不僅是食物消化的場所，也是人體免疫的重要調節中心。腸道微生物能夠通過分泌多種物質影響免疫細胞活性，從而調節身體對疾病的防御能力。

在癌癥領域，腸道菌群與腫瘤免疫微環境之間的關系正在成為關鍵研究方向。

中國科學院微生物研究所王軍團隊發現，腸道細菌中存在一類特殊蛋白——含細胞因子保守結構域的免疫調節蛋白（CMCPs）。

這些蛋白能夠直接調節免疫反應，并在結直腸癌患者與健康個體腸道中呈現差異富集。研究提示，這些蛋白可能在維持免疫平衡和抗腫瘤防御中發揮重要作用。

01CMCPs在健康人和癌癥患者中的差異

王軍團隊分析了超過三億條腸道細菌基因序列，篩選出超過15000種含有免疫調節功能的蛋白，涉及約2700種菌株。

其中，一類調節免疫活性的蛋白最為常見，出現在902個菌株中，占比約44%。這些CMCPs在結構上與人體相關蛋白有一定相似性，部分保留完整功能域。

團隊對306名結直腸癌患者和316名健康個體的腸道宏基因組進行分析。結果顯示，這些調節免疫的蛋白在健康個體腸道中普遍富集，而在癌癥患者中某些蛋白顯著增加。

▲細菌基因組中CMCP的發現與分布。

平均來看，這些蛋白與人體對應蛋白的相似性約三分之一，其中白細胞介素1的相似性最高達到五成以上。

研究進一步發現，不同蛋白在不同人群中的豐度差異明顯，提示腸道微生物群不僅在整體數量上存在差異，還在功能層面表現出調控免疫系統的多樣性。

這些數據表明，CMCPs在維持免疫穩態和防御腫瘤中可能發揮重要作用，其缺失或減少可能與疾病發展密切相關。

02工程菌遞送CMCPs抑制腫瘤

為了驗證CMCPs的抗腫瘤功能，王軍團隊將特定蛋白導入益生菌，使其能夠在腸道腫瘤環境中釋放。

在攜帶Apc基因突變的小鼠模型中，通過定期灌胃并誘導菌體裂解，實驗組小鼠體重保持穩定，腫瘤數量和總體積明顯低于對照組。

免疫分析顯示，腫瘤核心和周圍區域的免疫細胞數量顯著增加，活性增強。蛋白組在腫瘤邊緣聚集大量活躍免疫細胞，同時還增加了其他輔助免疫細胞浸潤。

進一步觀察發現，這些蛋白在不同部位對腫瘤微環境的調節存在差異，能夠針對腫瘤核心和邊緣同時發揮作用，從而提升整體抗腫瘤效果。

▲CRC相關CMCP的出現、富集及結構比較。

實驗進一步顯示，工程菌在腫瘤區域成功釋放了功能性CMCPs，作用集中在腫瘤組織，減少對正常組織的影響。

這表明，通過工程菌遞送特定蛋白可以精準激活腫瘤局部免疫，并增強免疫系統對腫瘤的整體響應。

03體外免疫實驗及作用機制

在體外實驗中，團隊將調節免疫的蛋白純化后，處理小鼠脾免疫細胞、骨髓來源巨噬細胞和樹突狀細胞。

結果顯示，這些CMCPs能夠顯著提高多種關鍵免疫信號分子的分泌，尤其對T細胞活化效果明顯。在人體外周血單核細胞中也觀察到類似免疫激活效果。

機制分析表明，這些CMCPs不依賴經典受體，而是通過特定或間接途徑調控免疫。

▲EcN遞送的CMCPs調節Apcmin/+小鼠的腫瘤發育。

部分蛋白在不同免疫細胞中的作用呈現上下文依賴性，既能增強免疫活性，也能防止免疫細胞過度活化。

進一步分析顯示，這些蛋白能夠上調適應性免疫相關通路，同時抑制腫瘤代謝相關通路，從多個角度增強抗癌效果。

此外，研究發現，CMCPs在免疫細胞間還可能促進信號協同，使免疫反應更平衡、更有效。

04CMCPs的臨床與科研價值

研究顯示，腸道菌群天然存在的CMCPs能夠調控免疫系統，并在工程菌輔助下實現靶向抗腫瘤。

動物實驗表明，這些蛋白在腫瘤局部遞送后，顯著增強免疫細胞活性，同時減少腫瘤負荷，為抗腫瘤免疫提供明確證據。

這一發現拓展了腸道菌群在免疫調控中的作用認知，也為將菌群作為藥物遞送平臺提供新思路。

未來，這類CMCPs有望與免疫治療聯合應用，實現更精準、局部化的抗腫瘤治療，提高療效和臨床可行性。

注明 參考文獻

Identifying Cytokine Motif-Containing, Immunomodulatory Bacterial Proteins in Human Gut Microbiome

Ziyu Wang , Siqi Guo , Jun Wang……

DOI: 10.1002/advs.202520332

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