廣東
尼古丁是茄科植物特有的高效抗蟲物質，自1690年起便作為農藥廣泛應用于農業生產。同時它對治療阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥等精神類疾病也具有重要藥用價值。如今，尼古丁已深刻影響了人類歷史、農業與植物演化。然而，自1828年尼古丁被首次分離以來，植物如何完成其生物合成的最后步驟，一直是困擾科學界長達近80年的未解之謎。
北京時間2026年4月1日，中國科學院分子植物科學卓越創新中心李大鵬研究團隊在國際權威學術期刊《細胞》（Cell）上發表題為“Complete biosynthesis of nicotine”的研究論文。研究團隊在北美原住民3000多年前就使用的野生郊狼煙草Nicotiana attenuata中，利用信息論指導的跨尺度多維組學協同分析新技術，首次完整揭示了尼古丁合成路徑，并闡明了其中通過酶催化完成碳碳鍵連接的分子間曼尼希反應的分子機制。該研究揭示了一個由五組分動態代謝通道（metabolon）介導的協同催化與運輸機制，破解了這一植物次生代謝與化學防御領域的世紀難題。
研究團隊在野生煙草中意外發現一個尼古丁缺失突變體（ao2），并由此鎖定了尼古丁吡啶環合成的關鍵基因NaAO2。進一步通過構建從群體到個體以及單細胞水平等多個尺度的基因組學、轉錄組學和非靶向結構代謝組學協同分析網絡，團隊鑒定出一系列參與尼古丁最終合成的關鍵組分，包括糖基轉移酶（NaUGT1）、還原酶（NaA622）、類小檗堿橋酶（NaBBL1/2）、糖苷水解酶（NaBGL1/2）及MATE轉運蛋白（NaMATE1）。
研究團隊發現植物堪稱自然界中的有機合成專家，尼古丁的最終合成并非通過單一“尼古丁合成酶”完成，而是由一個定位于液泡膜的五組分動態代謝通道協同實現。整個過程十分巧妙且隱蔽地采用了“糖基化和去糖基化”機制：煙酸首先通過糖基轉移酶(UGT)進行氮原子的糖基化修飾，維持其陽離子狀態；隨后由還原酶(A622)進行還原并脫羧，對分子進行活化；接著通過一個由類小檗堿橋酶(BBL)連續催化具有立體選擇性的分子間曼尼希反應完成與另一個吡咯烷環的分子間縮合以及后續氧化反應；最后經葡萄糖苷水解酶(BGL)進行去糖基化，生成手性純凈的尼古丁，并通過MATE轉運蛋白存儲于液泡中。這一代謝通道不僅實現了中間產物的高效傳遞，還避免了有毒中間體的積累，同時防止了高濃度產物對合成途徑的反饋抑制，巧妙解決了植物自身防御中的“自毒困境”。
該研究完成了尼古丁生物合成通路的最后一塊拼圖，揭示了一種由多酶協同催化的立體選擇性分子間曼尼希反應機制（該反應被視為許多生物堿合成的“骨架構建”或“關鍵第一步”）。許多次生代謝合成具有細胞毒性與自抑制作用，該因素是目前制約合成生物學合成效率與大規模應用的重要瓶頸。該研究發現尼古丁天然進化出一條高效“流水線”，既能引導尼古丁高效合成，又能直接將其高活性、手性純凈的產物轉運存儲于液泡中，巧妙規避了中間體的細胞毒性以及尼古丁對自身合成的反饋抑制。研究提出的“合成與運輸偶聯”的代謝通道范式，將為突破高價值天然產物生物合成效率瓶頸提供全新的理論依據與工程化策略。
中國科學院分子植物科學卓越創新中心李大鵬研究員為論文通訊作者，常麗靜、徐貞、鄧普榮、張寧、賀亭瑞為論文共同第一作者。
尼古丁完整合成通路
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.034
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