【前沿&進展】重磅！Autophagy三連發，揭示新城疫病毒通過細胞器選擇性自噬調控病毒復制和細胞命運的新機制

近日，上海交通大學丁鏟教授與中國農業科學院上海獸醫研究所孫英杰研究員團隊在《Autophagy》（影響因子14.3）連續在線發表三篇研究論文，系統解析了新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）操控細胞器選擇性自噬的分子機制。系列研究分別揭示了NDV通過誘導線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，重塑宿主細胞代謝網絡并調控病毒復制和細胞死亡進程。這些發現為深入理解病毒高效復制及其溶瘤機制提供了新的理論視角。

細胞器是細胞代謝、信號傳導、穩態維持及命運決定的基本功能單元，不同細胞器分工協作，共同構成維持細胞生存與功能的動態調控網絡。細胞自噬作為細胞重要的自主調控過程，通過形成雙層膜結構的自噬體，將受損蛋白質或細胞器運送至溶酶體進行降解和循環利用，在維持細胞內物質周轉與穩態平衡中發揮關鍵作用。病毒與細胞的相互作用可歸納為“劫持、重塑與損傷”三大主題，其發生貫穿感染與復制全過程。在病毒感染過程中，對特定細胞器功能的重編程和利用，是病毒高效復制及其引發細胞病理變化的關鍵環節。NDV作為一種重要的溶瘤病毒，其復制高度依賴細胞自噬；在劫持宿主合成系統和代謝資源完成自身復制的同時，也會誘導細胞器應激損傷、自噬激活乃至細胞死亡。圍繞這一科學問題，研究團隊系統揭示了NDV通過細胞器選擇性自噬調控宿主代謝與細胞命運的全新機制。

1.劫持線粒體選擇性自噬，驅動氨基酸代謝重編程

線粒體作為細胞的“能量工廠”，不僅為細胞活動供能，還參與代謝調節與信號傳導等多種生理過程。研究團隊發現，NDV感染破壞線粒體空間分布與動態平衡（融合/分裂），導致其結構損傷并碎片化，進而通過線粒體自噬途徑被清除。值得注意的是，盡管線粒體表面的天然免疫中樞信號分子MAVS在此過程中被降解，但干擾素產生通路并未受到有效抑制，提示病毒誘導線粒體自噬可能具有獨立于免疫逃逸的其他作用。進一步研究表明，NDV誘導的線粒體自噬導致宿主細胞內游離氨基酸積累，這種氨基酸代謝重編程有利于病毒復制。該研究證實，NDV通過降解線粒體回收氨基酸，為病毒蛋白質合成與基因組復制提供必需原料。

2. 操控脂噬過程，獲取病毒出芽關鍵脂質

脂滴（lipid droplets，LDs）是動態的脂質儲存細胞器，在代謝調控和病理過程中發揮重要作用。研究發現，NDV感染誘導細胞內甘油三酯降解，并通過p62/SQSTM1介導的脂滴自噬動員脂滴儲存的脂質資源。其中，不飽和脂肪酸-甘油三酯（UFA-TAG）被大量消耗，其降解釋放的不飽和脂肪酸可被病毒優先利用，且外源補充不飽和脂肪酸能夠顯著促進病毒復制；機制研究進一步表明，不飽和脂肪酸-磷脂酰膽堿（UFA-PC）在感染細胞中同樣明顯下降，提示這些脂肪酸被迅速整合進入磷脂酰膽堿等膜磷脂的合成過程，以補充子代病毒出芽所需的囊膜成分。實驗結果顯示，無論是抑制脂滴自噬，還是阻斷不飽和脂肪酸供應，均可顯著抑制病毒復制。該研究表明，NDV誘導脂滴自噬的核心目的是動員脂滴中的不飽和脂肪酸，以滿足病毒囊膜形成和出芽釋放的物質需求。

NDV操縱脂滴自噬促進病毒出芽的模式圖

3. 激活高爾基體應激與自噬，誘導鐵死亡發生

高爾基體是真核細胞內重要的膜系統樞紐與分泌工廠，被稱為“蛋白質分揀站”，同時也是動態的信號整合與代謝調控中心。研究團隊發現，NDV感染引發高爾基體應激，導致其損傷解體，并最終通過選擇性自噬途徑被降解。伴隨這一過程，高爾基體關鍵駐留蛋白ARF1也明顯減少。ARF1作為小G蛋白家族成員，是維持細胞器間通訊、脂肪酸代謝和氧化還原穩態的重要因子。其下調可導致細胞內活性氧積累和脂質過氧化增強，進而誘導以鐵依賴性脂質過氧化為特征的細胞死亡，即鐵死亡。進一步實驗表明，抑制高爾基體應激可有效阻斷NDV誘導的鐵死亡，并抑制病毒復制。該研究表明，NDV通過激活高爾基體應激與自噬，破壞ARF1介導的氧化還原穩態，從而推動細胞走向鐵死亡。

NDV通過誘導高爾基體自噬促進鐵死亡發生的模式圖

該系列研究系統闡明，NDV可分別誘導線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，進而調控宿主氨基酸代謝、脂質代謝重編程及鐵死亡進程。

NDV誘導線粒體自噬、脂噬和高爾基體自噬的機制模式圖

結合團隊前期關于NDV通過線粒體自噬重塑細胞供能方式（Gong et al., 2021, Autophagy）以及通過過氧化物酶體自噬調控鐵死亡發生（Jiang et al., 2025, Cell Reports）的研究，表明NDV感染后呈現出“泛細胞器自噬”特征。不同類型細胞器自噬的發生，使細胞器原有的產能、儲能和分泌等生理功能被重新編程，轉化為支持病毒復制和傳播的有利條件，并深刻影響細胞命運。上述發現進一步深化了對病毒—宿主互作機制的理解，揭示了細胞器選擇性自噬在病毒感染中的多重作用。

NDV感染引起泛細胞器應激和選擇性自噬

中國農業科學院上海獸醫研究所博士后屈陽，博士生楊夢青、闞先進、任善會、陳娟為上述三篇論文的第一作者或共同第一作者。丁鏟教授與孫英杰研究員為共同通訊作者。研究獲得國家自然科學基金重點項目、重點國際合作項目及“十四五”國家重點研發計劃等資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2624746

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2642980

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2653010