上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及共激動劑，統稱為GLP-1 類藥物，例如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激動劑替爾泊肽，最初是為治療2 型糖尿病（T2D）而開發的，因為它們能通過作用于胰腺和大腦來增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌并減緩胃排空。這類藥物還能降低食欲并促進飽腹感，因此被廣泛用于減肥。
實際上，除了已明確的降血糖和減重的作用外，GLP-1 類藥物還在臨床試驗中顯示出改善代謝相關肝病、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、骨關節炎（OA）以及心血管疾病的益處。
2026 年 4 月 14 日，GLP-1 研究先驅Daniel J. Drucker在 Cell 子刊Cell Metabolism上發表了題為：The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors 的研究論文。
該研究表明，GLP-1 受體激動劑司美格魯肽的肝臟保護作用與減重無關，其作用機制是由肝竇內皮細胞（LSEC）上的 GLP-1 受體（GLP-1R）所介導的。
Daniel J. Drucker教授
Daniel J. Drucker，加拿大內分泌學家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物學作用方面的突破性發現而聞名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、減少食物攝入、保護心臟以及減輕全身性炎癥方面所起的關鍵作用。他的研究成果推動了 GLP-1 從一種新發現的多肽到成為治療 2 型糖尿病和肥胖癥的全球通用且改變生活的療法。他已獲得蓋爾德納獎、沃爾夫獎、科學突破獎等多項國際大獎，并被認為是諾貝爾獎的有力候選人。
GLP-1 類藥物通過依賴減重與不依賴減重雙重機制改善代謝性肝病。
在這項新研究中，研究團隊通過代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型探討 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽的作用機制。
在對 GLP-1RA 誘導減重具有抵抗性的 Glp1rWnt1?/? 小鼠中，司美格魯肽仍能改善肝臟脂肪變性、纖維化和免疫重塑。研究團隊進一步將 Glp1r 表達定位至肝竇內皮細胞（LSEC）和CD8+T 細胞。在 Glp1rTie2?/? 小鼠中敲除內皮細胞 Glp1r，或通過 AAV8-Cre 介導肝內皮細胞 Glp1r 敲低后，司美格魯肽的減重效果保留，但肝臟保護作用被顯著削弱。轉錄組分析顯示，MASH 模型中 Glp1r+ LSEC 呈現應激反應表型，該表型可被司美格魯肽逆轉。Glp1r+ LSEC 通過調控 VWF、SELE、CEACAM 和 BMP 等與損傷修復相關的信號通路，成為司美格魯肽調控肝臟功能的關鍵介質。分子譜分析進一步揭示司美格魯肽在轉錄和蛋白水平協同逆轉疾病特征。
該研究的核心發現：
司美格魯肽通過肝臟內的 GLP-1 受體（GLP-1R）部分改善代謝性肝?。?/p>
肝臟中的 GLP-1R 在 T 細胞和內皮細胞中表達；
肝竇內皮細胞（LSEC）的 GLP-1R 介導肝臟的 GLP-1 作用；
LSEC 的 GLP-1R 將代謝信號傳遞給多種肝內細胞類型。
總的來說，該研究通過代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型揭示了由內皮細胞特異性介導、獨立于減重效果的司美格魯肽-GLP-1R 肝內調控網絡。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00105-1
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