高膽固醇推動(dòng)衰老？《自然》子刊：肝臟成為重要受害者

衰老是每個(gè)人都無法回避的自然過程。隨著年齡增長，身體會(huì)逐漸出現(xiàn)各種問題。同時(shí)，體內(nèi)會(huì)積累一類特殊的“衰老細(xì)胞”。這些細(xì)胞雖然不再分裂增殖，但卻不會(huì)迅速死亡，反而會(huì)不斷釋放引發(fā)炎癥的信號(hào)分子，這種現(xiàn)象被稱為“炎性衰老”。

那么，哪些細(xì)胞容易轉(zhuǎn)變成衰老細(xì)胞？又會(huì)產(chǎn)生怎樣的負(fù)面影響呢？近日，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志上的一篇論文給出了一個(gè)重要答案。研究發(fā)現(xiàn)，一類表達(dá)p21和TREM2蛋白的衰老巨噬細(xì)胞，是驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)炎癥和代謝性肝臟疾病的關(guān)鍵元兇。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞累積了許多膽固醇酯，提示高膽固醇可能推動(dòng)了這一衰老過程。

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的重要成員，它們負(fù)責(zé)吞噬病原體、清除死亡細(xì)胞、修復(fù)組織損傷。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還有一個(gè)特點(diǎn)，它們非?！伴L壽”，可以在組織中存活很長時(shí)間。這本來是一種特殊優(yōu)勢(shì)，但長壽也意味著它們有更多機(jī)會(huì)累積DNA損傷和代謝壓力，更容易“變老”并出現(xiàn)問題。

為了確認(rèn)巨噬細(xì)胞的衰老過程，研究人員用兩種方式誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞衰老。結(jié)果顯示，處理后的巨噬細(xì)胞進(jìn)入了不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，同時(shí)細(xì)胞體積變大，出現(xiàn)了經(jīng)典的衰老標(biāo)志物。另外，衰老巨噬細(xì)胞會(huì)表達(dá)高水平的p21蛋白，這是一種可以抑制細(xì)胞周期的蛋白分子。

通過與經(jīng)典的巨噬細(xì)胞進(jìn)行比較，研究人員還發(fā)現(xiàn)衰老巨噬細(xì)胞會(huì)高度表達(dá)TREM2蛋白。TREM2此前被認(rèn)為與阿爾茨海默病、肥胖相關(guān)代謝疾病有關(guān)，這項(xiàng)研究首次將其與巨噬細(xì)胞衰老直接聯(lián)系起來。

圖片來源：123RF

脂質(zhì)分析顯示，衰老巨噬細(xì)胞中積累了大量的膽固醇酯。研究人員在健康巨噬細(xì)胞制造膽固醇超載條件時(shí)，這些細(xì)胞也會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變成衰老細(xì)胞，細(xì)胞逐漸停止分裂。這說明，高膽固醇不僅是代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，本身就可以直接驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞衰老。

此外，隨著巨噬細(xì)胞衰老，它們的線粒體DNA會(huì)泄漏到細(xì)胞質(zhì)中，從而激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)，引發(fā)炎癥。

研究人員分析了老年小鼠的多種組織，發(fā)現(xiàn)肝臟是衰老細(xì)胞積累最嚴(yán)重的器官。進(jìn)一步分析顯示，肝臟中駐留的巨噬細(xì)胞是主要的衰老細(xì)胞群體。這些衰老細(xì)胞同樣高表達(dá)p21和TREM2。

圖片來源：123RF

更關(guān)鍵的是，在人類肝硬化患者的肝臟組織中，作者同樣發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)TREM2和衰老相關(guān)基因的巨噬細(xì)胞群體，提示這一機(jī)制在人類疾病中同樣存在。

最后，研究測(cè)試了一種衰老細(xì)胞清除劑ABT-263的作用。結(jié)果顯示，ABT-263可以有效清除衰老巨噬細(xì)胞，同時(shí)不影響正常的巨噬細(xì)胞功能。在老年小鼠和代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠模型中，使用ABT-263治療可以顯著減少肝臟中的衰老巨噬細(xì)胞數(shù)量，并降低多種炎癥因子的表達(dá)和減少肝臟脂滴堆積。

這一發(fā)現(xiàn)不僅找到了特定衰老細(xì)胞與具體器官的聯(lián)系，也提示高膽固醇可能與促進(jìn)免疫衰老有關(guān)。而通過清除衰老巨噬細(xì)胞，有望幫助改善肝臟炎癥和脂肪堆積，為治療衰老相關(guān)代謝疾病提供了新思路。

參考資料：

[1] Salladay-Perez, I.A., Avila, I., Estrada, L. et al. p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6

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