膽固醇是脂肪肝元兇？自然子刊：誘發免疫衰老、促炎降代謝！

「脂肪肝」可謂是當今最不講理的毛病。

我們都知道，吃得太油、動得太少會導致肥胖甚至進一步引發脂肪肝。但你可能也聽說過諸如此類駭人聽聞的“傳說”：女子滴油未進、頓頓水煮菜“吃草”度日，反而中招了中度脂肪肝……

不同的體質，相同的毛病，很多人簡單地將其歸咎于代謝。但代謝紊亂這件事本身也十分復雜，背后到底有什么東西在作祟呢？

近日，抗衰老領域Nature子刊《Nature Aging》上，加州大學洛杉磯分校的學者們給出了一個新的答案：脂肪肝，其實是堆積的衰老巨噬細胞催生的！而這一切一切的始作俑者，可能是體內過量的壞膽固醇[1]？

想要充分了解這個發現，還得從兩種平日里看似風馬牛不相及的細胞開始說起。

衰老細胞是體內一些既不再分裂、不肯就死的釘子戶，它們因DNA損傷或代謝紊亂永久停止了分裂，還會持續分泌大量的促炎因子（即衰老相關分泌表型，SASP），在全身煽風點火，傳遞衰老信號，加速各種慢性j病的發生[2]。

巨噬細胞是人體免疫系統中最熱心的“清潔細胞”。它們在人體的大街小巷穿梭巡邏，吞掉s亡的細胞殘骸、外來病菌、血管里游蕩的垃圾；還能根據環境改變自身，或促炎殺菌、或抗炎修復；此外它們還會參與脂質處理和代謝調控[3]。可以說哪有問題，它們就在哪里。

一個躺平使壞，一個勤懇干活，看起來是天敵。但詭異的是，它們在某些狀態下幾乎一模一樣：巨噬細胞本身在激活時，也會釋放y癥因子，發生代謝改變，細胞個頭同樣會變大、伸展開，甚至有時連傳統的衰老標志物p16都會升高。

圖注：經電離輻射（IR）或多柔比星（Doxo）處理誘導衰老的體外巨噬細胞中，SA-β-gal染色呈陽性（上圖，藍），且細胞核形態異常增大

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這就帶來了一個困擾研究者們多年的問題：既然這種特殊情況下巨噬細胞和衰老細胞那么像，那真正衰老的巨噬細胞存在嗎？是什么樣的？

為了揭開謎底，研究團隊用高強度的輻射和藥物破壞健康巨噬細胞的DNA，強行讓巨噬細胞衰老，并觀察到，這些衰老的巨噬細胞身上的內部堆滿了與脂質堆積、y癥密切相關的膽固醇酯和神經酰胺。

這個發現很快給了研究者靈感：巨噬細胞中這些堆積的油脂，會不會就是導致它衰老的真正元兇？于是，研究者選擇向健康的巨噬細胞大量投喂改造過的“壞”膽固醇（Ac-LDL）。結果，僅僅幾天，這些細胞就變成了充滿脂肪滴的“泡沫細胞”，不可逆地走向了衰老！

圖注：隨時間延長，細胞內衰老標志物SA-β-gal陽性著色逐漸加深

打鐵還需趁熱，研究者接著使用全基因組測序找到了它們的精確特征：同時高表達p21和TREM2兩種蛋白（p21+TREM2+）。簡單來說，p21代表著停止分裂；而TREM2則是一個與脂質代謝相關的受體，它的高表達，意味著這個細胞已經包含豐富的“油脂”。

更可怕的是，它們的線粒體還會因衰老而破損，里面的DNA泄漏到了細胞質中。而細胞質里突然出現了陌生DNA，讓巨噬細胞誤以為遭到了病毒入侵，就會觸發細胞內部的cGAS-STING通路，釋放大量的I型干擾素，引發全身持續不斷的“無菌性y癥”。

圖注：共聚焦顯微鏡下衰老巨噬細胞的雙鏈DNA（dsDNA，紅色）異位定位于線粒體（TOM20，綠色）外部的細胞質中

也就是說，這些衰老的巨噬細胞，正是我們體內那莫名其妙的慢性y癥的源頭！

既然已經可以清晰辨別出這群p21+TREM2+巨噬細胞，研究者接下來要做的就是定位，找到它們分布的位置。

研究者檢測了老年小鼠的多個器官，發現肝臟是p21表達量最高的重災區。在年輕小鼠的肝臟中，這種衰老的巨噬細胞占比不到5%；而在老年小鼠的肝臟中，這個比例竟然飆升到了近50%！

圖注：老年肝臟中存在大量F4/80陽性巨噬細胞（綠色，代表所有的巨噬細胞）共表達衰老標志物p21（紅色）

巧的是，肝臟里面確實駐扎著大量的特殊的巨噬細胞——Kupffer細胞（庫普弗細胞），它們從我們出生起就駐扎在肝臟，壽命長、不容易被血液中的新細胞替換。長年累月承受DNA損傷和高血脂、高膽固醇等代謝壓力，還沒有接班，自然也容易提前衰老了。

正如預測的那樣，這些p21?TREM2?巨噬細胞，幾乎全部都由肝臟原住民Kupffer細胞轉變而來。

不僅小鼠是如此。研究者調取了人類肝硬化患者的單細胞測序數據，結果如出一轍：在硬化、纖維化最嚴重的人類肝臟區域，同樣聚集著大量高表達p21和TREM2的巨噬細胞！也就是說，這在人類身上也是成立的。

圖注：人類健康肝臟與肝硬化肝臟中巨噬細胞的單細胞聚類圖；肝硬化患者體內存在大量具有極高衰老評分的巨噬細胞群

至此，真相大白。無論是自然衰老，還是我們日常飲食不當引起的代謝失衡、膽固醇超標，都在悄悄加速免疫系統的衰老。而肝臟選擇默默地承擔這一切。

罪魁禍首既已查明，我們如何能除之而后快呢？

研究者想到了能夠精準清除衰老細胞的Senolytics大軍。研究者選用了其中的ABT-263（Navitoclax）。衰老細胞往往會大量表達抗細胞凋亡蛋白BCL-2來避免s亡，而ABT-263可以抑制BCL-2，強行啟動衰老細胞自殺，還不傷及無辜的健康細胞。

在細胞中，ABT-263真的精準殺滅了那些衰老的巨噬細胞。于是，研究者把目光投向了頓頓高脂高膽固醇“自助餐”的小鼠，它們早已吃出了嚴重的脂肪肝。研究者給這些小鼠間歇性口服ABT-263。幾周之后，變化出現了。

盡管小鼠們每天吃的仍然還是高脂高膽固醇的垃圾食品，但它們肝臟的脂肪變性得到了極大的改善，全身的y癥水平和脾臟腫大也大幅下降。

圖注：ABT-263治療組與對照組小鼠的肝臟解剖圖；油紅O脂質染色組織切片對比

除此之外，研究者還有了意外的收獲：清除這些衰老的巨噬細胞后，肝臟組織中的NAD+水平有了顯著的回升！

圖注：ABT-263治療后，小鼠肝臟組織中總NAD+水平顯著升高

也就是說，利用Senolytics藥物來對付這些衰老得巨噬細胞，不僅能消炎、減脂、拯救脂肪肝，還能讓NAD+的儲備增多，從根本上恢復衰老器官的能量代謝水平，達到系統性的“返老還童”！

2025年發布的一項研究顯示，全球脂肪肝患病率高達37.5%。其中，代謝相關脂肪性肝病(MASLD）為33.6%。在中國，這個數字更觸目驚心，每100個成年人中，有近30人患有脂肪肝。甚至有研究發現，約有9%的兒童和青少年患有脂肪肝。

本篇文章發現，過高的膽固醇會使巨噬細胞（尤其是肝臟的）提前走向衰老，帶來長期的慢性y癥，還會因其駐扎在肝臟而引發脂肪肝等代謝問題。

好消息是，研究同樣證實，只要想辦法清除這些衰老的巨噬細胞，就能改善代謝、逆轉脂肪肝。這也啟發我們，對抗脂肪肝，或許也要從減慢免疫系統的衰老入手。