淀粉樣蛋白PET精準預判AD臨床前階段疾病風險，賦能AD臨床決策

*僅供醫學專業人士閱讀參考

疾病修飾治療窗口前移，淀粉樣蛋白PET的風險數據或成臨床決策關鍵。

隨著大眾對阿爾茨海默?。ˋD）認知的提高以及篩查防控體系的不斷完善，在AD臨床診療的日常場景中，臨床醫生可能會越來越多的面臨這樣一個問題：面對一位認知功能檢測結果正常，但AD生物標志物呈現異常的患者，如何準確告知對方“未來發生輕度認知障礙（MCI）或AD的風險究竟有多大”？隨著抗β淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療等疾病修飾治療（DMT）正在向“認知正常但生物標志物陽性”的臨床前階段推進，若此類療法成功獲批，醫生還將面臨更復雜的決策難題：“究竟在哪個時間點為這類患者啟動DMT最合適”？

AD連續疾病譜中具有漫長的臨床前階段，在AD患者認知癥狀出現前15~20年Aβ斑塊即開始形成[1]。傳統的認知評估量表僅能捕捉到已出現的功能損傷，無法提前識別臨床前階段的風險人群，此前的生物標志物研究也缺乏對病理嚴重程度的量化分析，難以精準預測個體發病風險。在此背景下，淀粉樣蛋白 PET（Aβ-PET）憑借其無創、可量化的優勢，成為連接AD病理改變與臨床風險預測的關鍵工具，為破解臨床決策困境提供了新的可能。圍繞這一前沿議題，醫學界特邀首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經科張巍教授與首都醫科大學附屬北京天壇醫院核醫學科艾林教授兩位權威專家進行點評采訪，結合臨床實踐與學科前沿分享深刻洞見。

Aβ-PET如何揭示AD風險規律？

近期一項發表于《柳葉刀?神經病學》的回顧性縱向隊列研究，為Aβ-PET在AD風險預測中的應用提供了高質量循證證據。該研究基于美國Mayo Clinic衰老研究（MCSA）的人群數據，納入了2004年11月至2024年12月期間5158名認知功能正常（年齡≥50歲）和700名MCI患者（表1），通過平均8.3年的隨訪（最長隨訪近 20 年），系統分析了Aβ-PET的 CL值與不同人群（按年齡、性別、APOE ε4 攜帶狀態分組）新發 MCI、癡呆及死亡風險的關聯，首次明確了基于CL值的AD終生風險與10年絕對風險規律[2]。

表1 所有受試者及Aβ-PET亞組的基線臨床特征

Aβ-PET CL值：AD風險的“核心標尺”

研究發現，在所有分組中Aβ-PET檢測的CL值與MCI、癡呆的終生風險呈顯著正相關（p<0.0001），且這種關聯呈現出清晰的“劑量-效應”關系，CL值越高，風險上升越明顯，直至CL值超過75后，風險增長趨勢逐漸趨于平穩（圖1）。

圖1 認知正常人群AD終生風險、10年絕對風險與Aβ-PET CL值的關系

以75歲為起始年齡的認知正常人群為例，男性/女性APOE ε4攜帶者在CL值為5（接近正常水平）時，MCI 終生風險分別為56.2%（95% CI：50.5%~61.9%）和68.9%（95% CI 63.7%~74.1%），當CL值升至100時，MCI終生風險增至76.5%（95% CI 70.5%~82.4%）和83.8%（95% CI：78.5%~89.1%）（表2）?？梢妼τ诟逤L值的女性 APOE ε4攜帶者，其一生中發生MCI的概率超過八成，屬于AD高風險人群。

表2 75歲認知正常、APOE ε4攜帶者終生MCI風險

從癡呆風險來看，其規律與MCI一致但風險值相對更低：75歲起始的女性APOE ε4攜帶者，CL 值為5時癡呆終生風險為42.1%（95% CI：35.1%~49.1%），CL值100 時達68.5%（95% CI：59.5%~77.4%），男性APOE ε4攜帶者在相同CL值下癡呆終生風險分別為31.6%（95% CI：26.4%~36.8%）和56.5%（95% CI：50.3%~62.6%）（表3）。

表3 75歲認知正常、APOE ε4攜帶者終生癡呆風險

這種量化數據首次明確了“病理嚴重程度”與“臨床結局風險”的直接關聯，為臨床風險分層提供了客觀依據（圖2）。

圖2 基于CL值、性別、 APOE ε4攜帶狀態及起始年齡，評估認知功能未受損個體的終生MCI與癡呆風險及10年絕對風險

APOE ε4：AD風險的“放大器”

除CL值外，APOE ε4基因型是另一項關鍵的風險影響因素。研究顯示，在所有年齡組和CL值分組中，無論男女，APOE ε4攜帶者發生 MCI 或癡呆的終生風險與10年絕對風險，均顯著高于非攜帶者（p<0.0001）（圖3）。

以65歲起始、CL值為50的認知正常人群為例，女性APOE ε4攜帶者發生MCI的終生風險為77.6%（95% CI：72.5%~82.7%），而女性非攜帶者僅為62.3%（95% CI： 56.8%~67.8%）；男性攜帶者的MCI終生風險為71.0%（95% CI：65.2%~76.7%），非攜帶者為55.8%（95% CI：50.1%~61.5%）。這一結果與既往研究結論一致，APOE ε4 基因型不僅會加速 Aβ 沉積的進程，還會增強Aβ對神經元的毒性作用，從而進一步放大 AD 發病風險。

圖3 基于淀粉樣蛋白PET狀態（陽性或陰性）、性別、APOE ε4攜帶狀態、起始年齡，評估認知功能未受損個體的終生MCI與癡呆風險及10年絕對風險

從研究數據到臨床實踐的跨越，AD風險量化能為臨床帶來什么？

對于臨床醫生而言，Aβ-PET指標對于AD風險的量化，其價值最終需落地于解決實際臨床問題。這項研究的結果不僅填補了臨床前風險評估的空白，更在干預決策、醫患溝通等維度為臨床實踐提供了重要指導。

干預決策：為臨床前AD干預提供“風險分層依據”

當前AD的DMT藥物研發已從“臨床期”推進至“臨床前期”，兩項針對認知正常但Aβ陽性人群的抗Aβ治療臨床試驗（NCT04468659、NCT05026866）正在開展。若這類藥物成功獲批，臨床醫生將面臨一個核心問題：如何判斷哪些臨床前患者 “值得啟動治療”？畢竟DMT藥物仍存在淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）等不良反應，且治療成本較高，盲目用藥不僅會增加患者的健康風險，還會造成醫療資源的浪費。

而上述研究提供的Aβ-PET CL值與AD風險的關聯數據，恰好為治療啟動閾值的設定提供了依據。例如，對于一名75歲的女性APOE ε4攜帶者，若CL值達到75，其 MCI 終生風險達81.2%（圖4），此時啟動DMT藥物的“獲益可能遠大于風險”，若該患者CL值為25，MCI終生風險為71%、癡呆終生風險為47%，則需結合患者的預期壽命、合并疾病、治療意愿等因素綜合權衡。未來隨著更多臨床數據的積累，有望基于CL值、年齡、APOE ε4狀態制定出更精準的“治療啟動標準”，實現AD的“個體化精準干預”。

圖4 梅奧診所目前開發了一款癡呆風險預測小程序，填寫目前認知功能未受損個體的性別、APOE ε4攜帶狀態、Aβ-PET CL值、目前年齡、狀態（陽性或陰性）、性別后，小程序將計算出該個體隨時間進展的MCI和癡呆風險

醫患溝通：讓模糊風險變為清晰指導

在以往的臨床實踐中，當醫生面對認知正常但 Aβ 陽性的患者時，往往只能給出“未來有一定風險發展為癡呆”這類模糊的表述。這種表述既可能導致患者因“風險不明確” 而忽視定期隨訪，例如認為“反正風險不確定，不如等出現癥狀再檢查”，也可能引發患者的過度焦慮，甚至出現“恐病心理”，影響正常生活。

而Aβ-PET量化指標的出現，讓醫生能夠用具體數據替代模糊描述。例如，醫生可以明確告知一位65歲的男性APOE ε4非攜帶者（CL值=50）：“您未來發生MCI的終生風險約為55.8%，10年內的風險約為12.3%，建議每1-2年進行一次認知評估和Aβ-PET 復查，同時堅持健康生活方式以降低風險?！边@種基于明確數據的溝通不僅能讓患者更清晰地認識自身風險，還能增強其對隨訪和干預措施的依從性，并且具體數據還能幫助家屬提前做好 “照護準備”，例如規劃未來的照護資源、調整家庭生活環境等，為可能的疾病進展做好預案。

此外，近年來國內外已基于年齡、性別、教育水平、高血壓、糖尿病、APOE ε4狀態等傳統風險因素，研發了多種綜合性AD風險評估工具，本項研究表明Aβ-PET CL值是AD風險預測的核心指標，將其納入現有風險評估工具，可顯著提升預測的準確性。

專家點評

張巍教授（臨床專家，視頻采訪）：關注個體差異，讓AD風險預測更精準

面對認知功能正常但Aβ-PET陽性的患者，臨床醫生面臨的最大挑戰在于，雖已具備一定的風險預測能力，卻尚未擁有改變疾病進程的絕對手段?；诒狙芯?，可將“風險狀態”概念引入溝通——將Aβ-PET陽性比作“體檢發現血壓偏高”，它是一個值得關注的風險信號，從而引導患者從“患病”的焦慮轉向“主動管理”的行動。在遺傳因素方面，APOE ε4與Aβ負荷協同作用，顯著提升疾病風險。但需強調，攜帶該基因并不等于必然發病，臨床解讀應避免“決定論”，將其視為影響預后的多元因素之一。

隨著疾病修飾治療向臨床前階段推進，精準分層成為決策關鍵。Aβ-PET Centiloid值≥50、攜帶APOE ε4、年齡≥75歲的高風險人群，獲益潛力最大；而對于APOE ε4純合子及存在不良血管基礎者，ARIA風險顯著增高，需審慎權衡。臨床決策并非簡單的“是或否”，而是一場融合生物標志物證據、遺傳背景、血管狀況與患者個體意愿的綜合對話。

艾林教授（核醫學專家，文字采訪）：從病理診斷到風險預測，Aβ-PET推動AD診療模式變革

這項發表于《柳葉刀?神經病學》的研究首次將 Aβ-PET 與AD的終生風險、10年絕對風險直接關聯，實現了從AD病理診斷到風險預測的跨越。當AD患者出現臨床癥狀時，大腦內的神經元損傷已不可逆。而這項研究的結果讓我們能夠基于Aβ-PET的CL值，在患者認知正常階段就精準預測其未來的發病風險，為“超早期干預”提供依據。

從臨床實踐來看，這項研究的結果還將推動AD診療模式的變革：以往我們的診療模式是“癥狀驅動”，即患者出現癥狀后才開始評估和治療，而未來基于Aβ-PET的風險預測，診療模式或將轉變為風險驅動，即根據患者的風險水平啟動不同強度的干預措施。

專家簡介

張巍 教授

首都醫科大學附屬北京天壇醫院

• 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心認知障礙性疾病科主任
  

• 首都醫科大學老年醫學系副主任，北京天壇醫院老年病學教研室主任
  

• 神經病學教授，主任醫師，博士及博士后導師
  

• 美國國立衛生研究院聯合培養博士，美國國立衛生研究院博士后
  

• 中華醫學會神經病學分會癡呆及認知障礙學組委員，中華醫學會老年醫學分會、神經學組及基礎學組委員，中國醫師學會神經病學分會癡呆及認知障礙學組委員，中國老年保健協會常委、康養醫學分會主任委員、阿爾茨海默病分會副主任委員，中國阿爾茨海默病聯盟副主席，中國老年學與老年醫學學會腦認知與健康分會副主任委員，中國老年保健研究會認知心理分會副主任委員，中國中藥協會腦病藥物研究專業委員會副主任委員，中國微循環學會神經變性疾病分會神經影像學組副主任委員等
  

• 主持承擔國家級等課題20余項。牽頭和承擔國內外臨床試驗近20項。發表SCI等學術論文近200篇。榮獲國內外科研獎勵和專利8項。擔任10余個國內外期刊副主編、編委及評審。執筆參編指南共識29部。主編副主編國內外專著6部、參編15部。擔任國家科技部項目、國家自然科學基金等評審專家
  

• 榮獲首都五一獎章、中央保健先進個人

• 首都醫科大學國際督導學院臨床組專家及留學生班授課教師，榮獲首都醫科大學優秀博導，指導研究生榮獲優博論文第二名，擔任青苗項目學術導師

專家簡介

艾林 教授

首都醫科大學附屬北京天壇醫院

• 首都醫科大學附屬北京天壇醫院核醫學科 主任醫師、教授、博士生導師
  

• 首都醫科大學核醫學系 主任
  

• 北京醫學會核醫學分會 副主任委員
  

• 北京醫師協會核醫學醫師分會 副會長
  

• 中國醫院協會醫學影像中心管理分會 副主任委員
  

• 中國醫學影像技術研究會第九屆理事會 理事
  

• 中國第二屆阿爾茨海默病防治協會理事會 理事
  

• 中國醫師協會核醫學分會 委員
  

• 中國醫學裝備協會核醫學與技術專委會 常務委員

參考文獻：

[1]中國醫師協會神經內科醫師分會, 阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識制訂專家組. 阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識(2025版)[J]. 中華醫學雜志, 2025, 105(19): 1492-1502.

[2]Jack CR Jr, Hu M, Wiste HJ, et al. Lifetime and 10-year absolute risk of cognitive impairment in relation to amyloid PET severity: a retrospective, longitudinal cohort study[J]. Lancet Neurol. 2025 Dec;24(12):1016-1025.

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