北京
豬流行性腹瀉（PED）是由豬流行性腹瀉病毒（PEDV）引起的極具破壞性的豬腸道疾病，可引起仔豬脫水、嘔吐和急性腹瀉，并導(dǎo)致1周齡以下仔豬死亡，給養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。近年來，由于PEDV頻繁變異并在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，傳統(tǒng)疫苗的免疫保護(hù)效果受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)。因此，亟需篩選鑒定PEDV復(fù)制相關(guān)的關(guān)鍵因子，不僅對(duì)于闡明PEDV致病機(jī)制具有重要意義，也有助于發(fā)現(xiàn)新的抗PEDV治療藥物靶點(diǎn)。
近日，江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院獸醫(yī)所李彬研究員團(tuán)隊(duì)在宿主蛋白調(diào)控PEDV復(fù)制機(jī)制方面取得重要進(jìn)展，研究成果以題為“MCL1 promotes porcine epidemic diarrhea virus replication by modulating arachidonic acid metabolic pathway”在線發(fā)表于病原學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊《PLOS Pathogens》。
團(tuán)隊(duì)通過全基因組CRISPR-Cas9敲除文庫篩選并鑒定出髓細(xì)胞白血病因子1（MCL1）是PEDV復(fù)制所必需的關(guān)鍵宿主因子，該研究進(jìn)一步解析了MCL1促進(jìn)PEDV復(fù)制的具體分子機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，MCL1通過其BCL-2同源（BH）結(jié)構(gòu)域促進(jìn)PEDV復(fù)制，但BH結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的程序性死亡不是MCL1促進(jìn)PEDV感染的主要機(jī)制。進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MCL1缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸代謝異常，使游離花生四烯酸水平顯著升高并激活花生四烯酸次級(jí)代謝通路，而花生四烯酸及其次級(jí)代謝產(chǎn)物L(fēng)TC4可以顯著抑制PEDV復(fù)制。研究人員聚焦于MCL1介導(dǎo)的花生四烯酸代謝機(jī)制并證明MCL1通過其BH結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)花生四烯酸β氧化，從而為病毒復(fù)制提供能量。在這一過程中，研究人員鑒定出一種新的代謝調(diào)控因子——酰基輔酶A合成酶bubblegum家族成員1（ACSBG1）。功能研究表明ACSBG1可以與MCL1的N端發(fā)生相互作用并協(xié)同促進(jìn)花生四烯酸的β氧化；ACSBG1作為一種促病毒因子在PEDV生命周期的復(fù)制階段與MCL1共同促進(jìn)PEDV復(fù)制。
綜上所述，該研究闡明MCL1通過花生四烯酸代謝促進(jìn)PEDV復(fù)制的分子機(jī)制，同時(shí)揭示MCL1與ACSBG1之間獨(dú)特且協(xié)同的相互作用模式，即二者協(xié)同調(diào)控花生四烯酸β氧化。該研究結(jié)果不僅拓展MCL1在脂質(zhì)代謝中的功能認(rèn)識(shí)，也為靶向宿主代謝通路開展抗病毒藥物開發(fā)提供新的思路和潛在靶點(diǎn)。
江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院獸醫(yī)所動(dòng)物腹瀉病防控創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)博士后商紅旗為論文第一作者，李彬研究員和范寶超研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了江蘇省自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
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