Nat Commun丨合成致死靶點ELMO2：破解EMT相關肺癌耐藥

上皮間質轉化（EMT）不僅驅動腫瘤轉移，還參與治療抵抗和譜系可塑性，是腫瘤進展中的關鍵生物學過程。在 EGFR 突變非小細胞肺癌中， EMT 是 導致 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（ EGFR-TKI ）耐藥的重要機制之一，但目前尚缺乏有效的靶向干預手段。因此，一個關鍵的科學問題是：能否在間質樣或 EMT 相關耐藥的腫瘤細胞中找到可干預的選擇性靶點。

2026 年 4 月 17 日，復旦大學附屬中山醫院黃齊洪教授、上海交通大學附屬第一人民醫院王妹副 主任醫師 、復旦大學附屬中山醫院曹鑫研究員和同濟大學附屬東方醫院周彩存教授等合作在 Nature Communications 發表論文 ELMO2 is a therapeutic vulnerability in mesenchymal-like and drug-resistant non-small cell lung cancer 。 該研究 基于合成致死策略，發現靶向ELMO2可選擇性地殺傷間質樣表型及EMT相關EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌細胞，ELMO2與ELMO3具有合成致死關系，ELMO2小分子抑制劑C52在體內外表現出顯著的抗腫瘤活性，為克服肺癌耐藥提供了潛在新策略。

研究團隊通過分析 DepMap 數據庫發現， ELMO2 在間質樣細胞中為生存必需基因，而在上皮樣細胞中則非必需。敲低 ELMO2 可選擇性地誘導間質樣細胞死亡，而對上皮樣細胞無明顯影響。那么，為何間質樣細胞對 ELMO2 存在依賴？ 研究 發現 這背后是合成致死的遺傳學原理 —— 兩個基因單獨失活不影響生存，但同時失活則 可 導致 細胞 死亡。本研究中， ELMO2 與同源基因 ELMO3 功能冗余。 EMT 核心轉錄因子 ZEB1 在間質樣細胞中高表達，直接結合 ELMO3 啟動子區并抑制其轉錄，導致 ELMO3 表達下調。上皮樣細胞中 ELMO3 正常表達，可補償 ELMO2 的缺失；而間質樣細胞因 ELMO3 缺失，只能依賴 ELMO2 存活。外源性表達 ELMO3 可部分挽救 ELMO2 敲低引起的細胞死亡，證實了這一合成致死關系。

ELMO2 缺失 可導致 自噬依賴 的細胞死亡 。 ELMO2 與 ELMO3 均可結合并激活 FAK ；敲低 ELMO2 可降低 FAK Y397 磷酸化水平，而 FAK Y397E 突變體能夠逆轉自噬及細胞死亡。這表明 ELMO2 通過維持 FAK 活性抑制過度自噬，缺失則導致自噬失控和細胞死亡。

基于上述機制，研究團隊開展了 ELMO 2 小分子抑制劑篩選。通過對逾 1200 萬個小分子化合物進行多輪虛擬篩選及分子動力學模擬，獲得 小分子化合物 C52 。 C52 可選擇性地殺傷 ELMO3 低表達的間質樣肺癌細胞及患者來源的肺癌類器官，對正常肺上皮細胞無明顯毒性，其作用機制與 ELMO 2 敲低一致。

在體內動物模型中， C52 對間質樣 細胞來源 移植瘤的生長表現出 顯著 抑制作用，而對上皮樣 細胞來源 移植瘤無明顯效果。值得注意的是， C52 對 EGFR 第三代抑制劑 奧希替尼耐藥細胞株來源的移植瘤也表現出 顯著的 生長抑制效果。進一步分析顯示，奧希替尼耐藥細胞系在獲得 EMT 表型的同時， ELMO3 被 EMT 核心轉錄因子 ZEB 1 轉錄抑制 ，而 ELMO2 表達未見明顯變化。臨床耐藥樣本的免疫組化及公共數據庫轉錄組分析均證實，耐藥后腫瘤組織中 ELMO3 蛋白及 mRNA 水平 顯著 降低。這些耐藥細胞 中 ELMO 3 的功能缺失使得 ELMO 2 成為了有效的治療靶點。

本研究為 靶向間質樣細胞及 克服 EGFR-TKI 耐藥提供了新的理論依據和治療策略。該工作提示，耐藥相關的基因表達改變同樣可創造合成致死脆弱性，系統性識別因適應性轉錄重編程而下調的基因及其功能冗余搭檔，可能成為發現新靶點的通用策略。

復旦大學附屬中山醫院李敏博士、山東第一醫科大學附屬省立醫院薛穎博士、復旦大學附屬中山醫院常鈺涵博士和徐凡博士為該論文的共同第一作者。 復旦大學附屬中山醫院黃齊洪教授、 上海交通大學附屬第一人民醫院王妹副主任醫 師 、復旦大學附屬中山醫院曹鑫研究員和同濟大學附屬東方醫院周彩存教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72062-y

制版人： 十一

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