單次注射，2.5年持續起效！國人團隊發布Nature ，耳聾基因治療突破：90%患者重獲聽力，成人也能獲益

全球范圍內，每1000名新生兒中就有2-3人受先天性聽力損失困擾，其中高達60%的病例由遺傳突變導致。在遺傳性耳聾中，OTOF基因突變引起的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9），雖僅占遺傳性耳聾的2%-8%，卻在兒童先天性聽神經病譜系障礙中占比高達41%。

這類患者因內耳關鍵蛋白功能缺失，一出生便面臨重度至極重度的雙耳聽力喪失，常規助聽器、人工耳蝸僅能提供有限幫助，且此前全球范圍內沒有獲批的根治性治療手段，無數患者終身被困在無聲世界。

而一項最新發布的國際多中心臨床試驗結果，為這一群體帶來了重獲聽力的真正曙光。

日前，一篇發表在國際頂級期刊Nature上、題為Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years的研究，發布了迄今為止全球樣本量最大、隨訪時間最長、年齡覆蓋最廣的遺傳性耳聾基因治療臨床試驗成果。

該研究由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉團隊領銜，聯合哈佛醫學院麻省眼耳醫院Zheng-Yi Chen教授團隊，以及國內8家臨床中心共同完成，用扎實的臨床數據證實了基因治療根治這類耳聾的長期安全性與有效性。

這項單臂、多中心臨床試驗，從3193名受試者中完成嚴格篩選，最終納入42 名攜帶OTOF致病/疑似致病突變的重度-全聾患者，年齡跨度從0.8歲到32.3歲，首次覆蓋了嬰幼兒、兒童、青少年和成人全年齡段，打破了此前同類研究僅納入兒童患者的局限。

所有患者均通過微創耳內鏡手術，單次向內耳注射攜帶人OTOF編碼轉基因的1型腺相關病毒載體（AAV1-hOTOF），研究設置了3個劑量梯度，其中36人接受單耳給藥，6人接受雙耳給藥，總計48只治療耳，隨訪時間最長達2.5年，中位隨訪時間52周。

研究的主要終點為治療后 6 周內的劑量限制性毒性，次要終點全面評估治療的長期療效與不良事件發生情況。

安全性是基因治療臨床應用的核心前提，這項研究交出了令人安心的答卷。整個隨訪期內，未觀察到任何劑量限制性毒性，也未發生任何與治療相關的嚴重不良事件。

絕大多數不良事件為1-2級的輕微反應，僅3例患者出現3級中性粒細胞計數下降，所有病例均無發熱、感染等相關臨床癥狀，且血象異常可自行完全緩解。

治療后最常見的實驗室檢查異常為淋巴細胞計數升高（45%）、膽固醇水平升高（43%），均為一過性反應；耳部相關不良事件發生率極低，僅3例出現1級眩暈，1例出現2級中耳炎，均經對癥處理或自行完全痊愈，未留下任何后遺癥。

免疫相關檢測進一步驗證了療法的長期安全性：97%的患者在治療后13周，針對AAV1衣殼的T細胞反應為陰性，85%的受試者治療后體內載體DNA 檢測為陰性，未出現持續的全身免疫反應。

在療效層面，研究數據實現了歷史性突破。治療后，90%的受試者（38/42）、90%的治療耳（43/48）實現了明確的聽力恢復，部分患者最早在治療后5天就報告能感知到外界聲音。

聽力改善呈現出“快速起效、持續穩步提升”的特點：治療后6周內，患者就出現了顯著的聽力提升，這一階段的改善幅度占到了 2.5年總獲益的40%以上；在后續長達2.5年的隨訪中，患者的聽力水平仍保持持續向好的穩定趨勢，未出現療效衰減。

客觀聽覺電生理檢測顯示，患者的聽性腦干反應（ABR）閾值從基線時的＞97±1dB nHL（正常聽力水平），在治療后1年、1.5年、2年、2.5年分別降至 54±3、51±3、50±3、42±5dB nHL；行為測聽閾值從基線時的＞96±3dB HL，降至2.5年時的37±5dB HL。

更令人振奮的是，有受試者在2.5年隨訪時達到了正常聽力水平，ABR、聽覺穩態反應（ASSR）和行為測聽閾值分別低至25dB nHL、25dB nHL和16dB HL，實現了從全聾到正常聽力的跨越。

聽力恢復參與者從基線到2.5年期間的言語問卷和測試

比“聽到聲音”更重要的，是患者言語感知與表達能力的全面恢復，這也是解決先天性耳聾患者語言發育障礙、回歸正常生活的核心。隨著聽力的持續穩定恢復，患者的言語能力呈現漸進式的顯著提升，且隨訪時間越長，改善效果越突出。

評估聽覺功能的聽覺行為分級（CAP）評分，從基線的0-1級（僅能感知環境聲音或完全無反應），提升至2年、2.5年時的中位數7級；2年時，88%的患者無需借助任何助聽設備，就能達到6級以上（無需讀唇即可理解日常對話），75%的患者達到最高7級，實現了無障礙接打電話的核心需求。

評估言語清晰度的言語可懂度分級（SIR）評分，從基線的1級（言語無法被理解），提升至2年、2.5年時的中位數5級；2年時63%、2.5年時75%的患者達到最高5級，連貫言語能被所有聽者輕松理解。

在安靜環境中，患者的雙音節詞識別率從基線的0%，提升至2.5年時的中位數95.3%；即使在嘈雜的日常環境中，患者的言語識別能力也實現了質的飛躍，真正完成了從“聽不到”到“聽得清、能交流、可融入”的徹底改變。

研究還同時證實，接受雙耳治療的患者，在嘈雜環境下的聽覺和言語表現顯著優于單耳治療者，為未來的雙耳給藥策略提供了直接的臨床證據。

研究團隊還進一步探索了影響治療效果的關鍵因素，篩選出了可預測療效的核心生物標志物，為未來的臨床精準治療提供了重要依據。

首先是年齡因素：0.5-18歲的未成年患者，聽力改善幅度顯著優于成人，其中0.5-3歲的嬰幼兒治療有效率達到100%，3-8歲兒童有效率92%，8-18歲青少年有效率 60%；而納入研究的3名成人患者（20.4歲、29.2歲、32.3歲）中，2人實現了明確的聽力恢復，盡管改善幅度不及未成年患者，但32.3歲的成人患者在治療后52周，ABR閾值仍改善了27dB，安靜環境下單音節識別率從基線的2%提升至56%。

這一結果打破了“成年后聽覺系統可塑性喪失、無法通過治療恢復聽力”的傳統認知，證實了人類聽覺系統的靈活性遠超此前預期。其次是基線內耳功能：治療前畸變產物耳聲發射（DPOAE，評估內耳外毛細胞功能的核心指標）可引出的數量越多、信噪比越高，患者的聽力恢復效果越好；而基線無DPOAE引出的耳朵，治療有效率僅為40%，這一發現提示基線DPOAE可作為療效預測的重要無創生物標志物。

此外，OTOF變異類型也與恢復程度相關：攜帶雙等位非截短型OTOF變異的患者，聽力恢復效果優于攜帶截短型變異的患者，但值得注意的是，不同變異類型的患者，治療總有效率無顯著差異（88%-94%），意味著絕大多數OTOF 突變相關的耳聾患者，都有機會從該療法中獲益。

同時，研究未觀察到3個劑量組之間存在明顯的劑量依賴性療效差異，這為未來探索更低治療劑量、降低生產成本與治療風險、擴大療法可及性提供了重要依據。

從治療機制來看，這項療法實現了對耳聾的根源性修復。OTOF基因編碼的otoferlin蛋白，是內耳內毛細胞中負責突觸囊泡釋放、將聲音信號轉化為神經信號傳遞給大腦的核心“開關”。

當OTOF發生雙等位致病突變時，otoferlin蛋白功能完全缺失，聲音信號無法傳遞到大腦聽覺中樞，患者一出生便陷入無聲世界，而常規的人工耳蝸無法解決神經信號傳遞的根本缺陷，治療效果有限。

AAV1-hOTOF基因療法，正是通過安全的腺相關病毒載體，將正常的OTOF基因精準遞送到內耳毛細胞中，讓細胞重新合成有功能的otoferlin蛋白，重啟聲音信號的生理傳遞通路，僅需單次注射，就能實現長期的聽力修復效果。

這項研究是遺傳性耳聾基因治療領域的里程碑式突破，它不僅用全球最大規模的臨床樣本、最長的隨訪時間，證實了AAV1-hOTOF基因療法的長期安全性與穩定療效，更將治療的適用人群從低齡兒童拓展到了成人，為全球數百萬OTOF相關耳聾患者帶來了根治疾病的希望。

當然，研究也存在一定的局限性，比如劑量探索范圍較窄、超2年長期隨訪的樣本量仍有限，仍有約10%的患者對治療無反應，其背后的分子機制還需要進一步探索。

研究團隊表示，未來將繼續對受試者進行長期隨訪，同時計劃啟動海外臨床試驗，還將進一步拓展基因治療的適用范圍，開發針對其他類型遺傳性耳聾的基因治療與基因編輯技術，讓更多類型的耳聾患者也能迎來重獲聽力的機會。

對于無數被遺傳性耳聾困住的家庭而言，“聽見世界、開口說話”不再是遙不可及的夢想，內耳基因治療的時代，正在為他們打開有聲世界的大門。

參考資料：

[1]Jiang, L., Cheng, X., Lv, J. et al. Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10393-y

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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