JCI｜揭祖亮/李珣/史建紅合作鑒定cDC1抗腫瘤免疫新靶點(diǎn)DYRK1A，為癌癥免疫治療提供新策略

樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）作為專(zhuān)業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞，在啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮著不可或缺的作用。在各類(lèi)DC亞群中，1型經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC1s）憑借其卓越的交叉呈遞腫瘤抗原及啟動(dòng)CD8? T細(xì)胞的能力，成為抗腫瘤免疫的核心樞紐。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤來(lái)源的代謝物及微環(huán)境信號(hào)常常抑制cDC1的功能，導(dǎo)致其抗原遞呈受損并引發(fā)免疫耐受。因此，深入解析調(diào)控cDC1功能及其與腫瘤微環(huán)境互作的分子網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于優(yōu)化癌癥免疫治療策略具有重要意義。

近日，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和翔安醫(yī)院揭祖亮團(tuán)隊(duì)、廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院李珣團(tuán)隊(duì)、聯(lián)合河北大學(xué)附屬醫(yī)院史建紅團(tuán)隊(duì)在The Journal of Clinical Investigation發(fā)表研究論文DYRK1A enhances antitumor immunity in type 1 conventional dendritic cells via mTORC1 activation。該研究鑒定了激酶DYRK1A在cDC1功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用，并系統(tǒng)闡明了其分子機(jī)制及潛在的臨床治療意義。

該研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，DYRK1A在腫瘤浸潤(rùn)DCs中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平可被TLR配體、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及T細(xì)胞來(lái)源信號(hào)（如IFN-γ）顯著誘導(dǎo)。通過(guò)cDC1特異性敲除Dyrk1a小鼠模型，作者發(fā)現(xiàn)：DYRK1A缺失顯著加速腫瘤生長(zhǎng)，伴隨腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞增殖受損、耗竭標(biāo)志物（PD-1、TIM-3）上調(diào)及效應(yīng)細(xì)胞因子分泌能力下降。轉(zhuǎn)錄組與流式細(xì)胞分析顯示，DYRK1A缺失特異性下調(diào)cDC1表面MHC類(lèi)分子及共刺激分子的表達(dá)，而對(duì)cDC2亞群無(wú)明顯影響。進(jìn)一步的抗原加工分析表明，DYRK1A缺失促進(jìn)cDC1溶酶體生物發(fā)生與吞噬體酸化，導(dǎo)致外源抗原在溶酶體中被過(guò)度降解，從而嚴(yán)重削弱依賴(lài)蛋白酶體的抗原交叉呈遞能力。

機(jī)制研究表明，DYRK1A通過(guò)調(diào)控TSC2-mTORC1信號(hào)軸促進(jìn)cDC1的成熟與活化。DYRK1A可直接結(jié)合TSC2，并特異性磷酸化其Ser540位點(diǎn)。該磷酸化修飾增強(qiáng)了TSC2與E3泛素連接酶HUWE1的結(jié)合，誘導(dǎo)TSC2發(fā)生泛素化及蛋白酶體降解，從而解除其對(duì)mTORC1的抑制作用。遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，在Dyrk1a缺失的cDC1中同時(shí)敲除Tsc2，可完全恢復(fù)mTORC1的激活及cDC1的抗原呈遞功能；而導(dǎo)入模擬磷酸化狀態(tài)的TSC2突變體（S540D）則足以重塑cDC1的強(qiáng)效活化狀態(tài)。上述結(jié)果證實(shí)，TSC2是該調(diào)控軸中的核心介導(dǎo)因子，而Ser540位點(diǎn)的磷酸化是維持mTORC1活性及cDC1功能的關(guān)鍵。

在功能層面，維持DYRK1A-TSC2軸活性可顯著增強(qiáng)cDC1的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 在基于cDC1的過(guò)繼細(xì)胞治療模型中，Tsc2敲除成功挽救了DYRK1A缺失cDC1的免疫原性缺陷，恢復(fù)了腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)及腫瘤控制能力。在人類(lèi)多癌種（如黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌和肺癌等）TCGA及單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)中，cDC1中DYRK1A的高表達(dá)與mTORC信號(hào)活化、效應(yīng)T細(xì)胞富集特征及患者更優(yōu)的總生存期呈顯著正相關(guān)。上述結(jié)果提示，干預(yù)DYRK1A-TSC2信號(hào)軸具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

綜上所述，該研究鑒定出cDC1抗腫瘤免疫新“開(kāi)關(guān)”——DYRK1A。作為一種關(guān)鍵的微環(huán)境信號(hào)感受激酶，DYRK1A通過(guò)磷酸化促進(jìn)TSC2降解，進(jìn)而激活mTORC1信號(hào)通路，優(yōu)化cDC1的抗原加工與交叉呈遞功能，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心調(diào)控作用。靶向激活DYRK1A或抑制TSC2功能，有望為提升DC疫苗及cDC1相關(guān)癌癥免疫治療的療效提供新的策略。

廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和翔安醫(yī)院揭祖亮教授、廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院李珣副教授和河北大學(xué)附屬醫(yī)院史建紅教授為本研究的共同通訊作者。廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后王鴻姣、碩士研究生江赫、何松琳和廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后任宋雯為本研究的共同第一作者，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院碩士研究生周春雲(yún)、廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生朱潘、本科生陳可人等為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/199108

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。