JACS |?手性銥（III）納米顆粒：精準(zhǔn)靶向腫瘤免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的發(fā)現(xiàn)為晚期癌癥治療帶來了革命性突破，然而現(xiàn)有ICIs的靶向準(zhǔn)確性不足，導(dǎo)致其在多數(shù)實(shí)體瘤中的響應(yīng)率有限。如何提高對免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)靶向能力，是當(dāng)前免疫治療面臨的重大挑戰(zhàn)。

近日， 南京大學(xué)王秀秀研究員、趙勁教授以及魏煒教授 研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，從“手性”這一生命基本屬性入手， 設(shè)計(jì)構(gòu)建了一對金屬中心手性銥(III)納米顆粒，成功實(shí)現(xiàn)了對腫瘤免疫檢查點(diǎn)PD-L1的高精度靶向與免疫微環(huán)境重塑。 研究成果以Chirality-Driven Immune Checkpoint Modulation by Chiral Iridium(III) Nanoparticles為題 ， 近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是朱露博士。

這一策略的核心在于利用手性匹配原理。生物大分子本身具有手性，能夠?qū)κ中詫τ丑w進(jìn)行選擇性識別。研究團(tuán)隊(duì)將靶向PD-L1的小分子單元BMS-8引入設(shè)計(jì)，合成了一對手性銥(III)配合物單體（ Δ -IrBMS8 和 Λ -IrBMS8）。為了避免傳統(tǒng)納米載體帶來的負(fù)載效率不可控、機(jī)制不明確等問題，他們通過在配體中引入mPEG鏈，使單體直接自組裝形成了一對穩(wěn)定的手性納米顆粒： Δ -IrBMS8-NPs 和 Λ -IrBMS8-NPs。這種設(shè)計(jì)巧妙地將小分子的精準(zhǔn)靶向能力與納米顆粒的腫瘤富集效應(yīng)相結(jié)合。

圖1. 手性銥(III)納米顆粒的設(shè)計(jì)、自組裝及其靶向免疫檢查點(diǎn)機(jī)制示意圖

研究結(jié)果顯示：這對手性納米顆粒表現(xiàn)出手性依賴的、截然不同的生物活性。其中， Δ 構(gòu)型的納米顆粒（ Δ -IrBMS8-NPs）展現(xiàn)出了驚人的靶向能力，主要源于其立體結(jié)構(gòu)與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白的手性完美匹配， Δ -IrBMS8-NPs能夠?qū)ζ溥M(jìn)行立體選擇性識別與強(qiáng)力結(jié)合，腫瘤靶向效率相較于不含靶向單元的對照配合物分子提升了129倍。

這種精準(zhǔn)的靶向進(jìn)一步引發(fā)了強(qiáng)大的級聯(lián)免疫反應(yīng)。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)， Δ -IrBMS8-NPs通過選擇性抑制PD-L1等多種蛋白誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并同時(shí)激活樹突狀細(xì)胞（DCs）的細(xì)胞因子通路，促進(jìn)其成熟與應(yīng)激響應(yīng)?；罨腄Cs與被阻斷的PD-L1通路協(xié)同作用，成功招募大量效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞浸潤腫瘤，重塑了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并形成長期免疫記憶。相比之下， Λ 構(gòu)型納米顆粒僅能引發(fā)微弱的免疫反應(yīng)。蛋白質(zhì)組學(xué)分析和分子模擬進(jìn)一步從分子層面揭示了這種手性依賴活性的內(nèi)在機(jī)制。

該研究將納米尺度的金屬中心手性應(yīng)用于免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)靶向，揭示了Δ構(gòu)型在增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵作用。這項(xiàng)工作不僅為克服當(dāng)前免疫療法靶向性不足的瓶頸提供了創(chuàng)新思路，也開辟了利用金屬配合物手性設(shè)計(jì)下一代高效、精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)劑的新途徑。、基于金屬中心手性的精準(zhǔn)免疫調(diào)控策略有望為癌癥治療帶來新的突破。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c00020

制版人：十一

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