Nat Immunol｜夏朋延、王碩團隊發現CTH水解細菌脂蛋白激活非經典炎癥小體

在細菌感染宿主細胞的過程中，細菌來源的多種成分 以及 病原體來源的 DNA 、 RNA 均 可被細胞膜或細胞質中的受體識別。 其中， 細菌脂蛋白在 N 端含有保守的脂化半胱氨酸殘基，這些脂鏈使得親水性蛋白能夠錨定在細菌細胞膜上。細菌脂蛋白可被膜上的 TLR2 受體識別，但胞質中是否存在能夠識別細菌脂蛋白的受體 ，一直 是固有免疫領域的重要 科學 問題。

2026 年 4 月 3 0 日 ，北京大學基礎醫學院夏朋延團隊與 中國科學院微生物研究所王碩團隊 在 Nature Immunology 上發表了題為 Cytosolic CTH senses bacterial lipoproteins and drives non-canonical inflammasome activation 的研究成果，首次報道了胱硫醚γ-裂解酶（CTH）作為胞內模式識別受體，水解細菌脂蛋白，并通過氧化依賴的二硫鍵形成四鏈化合物，進而激活caspase-11非經典炎癥小體的全新機制。

在這項研究工作中，研究人員首先通過功能篩選和 CRISPR/Cas9 篩選，鑒定出 CTH 是脂蛋白誘導非經典炎癥小體激活的關鍵分子。 CTH 敲除的巨噬細胞在脂蛋白刺激下無法發生 caspase-11 切割、 GSDMD 介導的焦亡以及 細胞因子 分泌，而 TLR2 下游的 NF- κB 信號不受影響。

進一步體外生化實驗表明， CTH 結合并水解細菌脂蛋白（如金黃色葡萄球菌 Lpp 和合成類似物 Pam3CSK4 ），生成含游離巰基的 兩條酰基鏈 分子 。質譜鑒定證實了該產物的存在。在細胞內氧化環境下，兩個含巰基的脂鏈分子通過二硫 鍵偶聯，形成四鏈化合物。該四鏈化合物可結合 caspase-11 并誘導其自剪切活化，從而啟動非經典炎癥小體。

研究人員化學合成了二硫鍵連接的四 鏈脂質分子 ，證實其具有激活 caspase-11 的能力。此外，改變細胞內的氧化還原狀態（ H?O? 促進、 β-ME 抑制）可相應調節脂蛋白誘導的炎癥小體活化水平。

在動物感染模型中，巨噬細胞特異性 Cth 敲除小鼠對金黃色葡萄球菌和李斯特菌的易感性顯著增加，表現為死亡率升高、 多 器官細菌 載量 增加以及血清 IL-1β 水平下降。相反，通過 AAV 介導的 CTH 過表達可顯著提高小鼠的抗感染能力。使用 CTH 抑制劑 PAG 同樣加重感染。這些結果確立了 CTH 在抗革蘭氏陽性菌免疫中的關鍵生理功能。

總的來說，這項研究鑒定了一種全新的胞內細菌脂蛋白識別受體CTH，揭示了其通過水解脂鏈、氧化偶聯形成四鏈化合物激活非經典炎癥小體的分子機制，為理解宿主防御革蘭氏陽性菌提供了新視角，也為相關感染性疾病的治療提供了潛在靶點。

北京大學基礎醫學院博士生劉倩女、王春雷、李 盟 倩為本文的共同第一作者。北京大學基礎醫學院夏朋延研究員、中國科學院微生物研究所王碩研究員為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02511-9

制版人： 十一

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