奎寧的全合成之路——致敬有機(jī)合成大師Gilbert Stork

今天，讓我們按時(shí)間順序回顧奎寧全合成歷史上幾個(gè)重要的階段，致敬那些杰出的化學(xué)家們。不得不提的一位，他是原哥倫比亞大學(xué)有機(jī)合成泰斗Gilbert Stork教授，他的一生都奉獻(xiàn)給了有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)，他為我們留下了太多經(jīng)典，Stork教授從22歲開(kāi)始涉足奎寧的全合成，歷時(shí)半個(gè)多世紀(jì)，終于在他79歲時(shí)完成了夙愿。

圖 1全球瘧疾分布圖（注：顏色越深疫情越嚴(yán)重）

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引言

瘧疾（malaria）是一種會(huì)感染人類及其他動(dòng)物的全球性寄生蟲(chóng)傳染病，其病原瘧原蟲(chóng)借由蚊子散播，典型癥狀有發(fā)燒、畏寒、疲倦、嘔吐和頭痛等。2015年中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦因在研制青蒿素等抗瘧藥方面的卓越貢獻(xiàn)榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，盡管瘧疾在中國(guó)已不常見(jiàn)，但在非洲中部、南亞、東南亞及拉丁美洲等地區(qū)依然流行，其中又以非洲的疫情最甚（圖1）。

第一種對(duì)瘧疾有效的治療方式是使用金雞納樹(shù)的樹(shù)皮，金雞納樹(shù)生長(zhǎng)于秘魯安第斯山脈的山坡上，原住民將樹(shù)皮入酒來(lái)治療發(fā)燒，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它也能用來(lái)治療瘧疾。直到1820年，樹(shù)皮中的有效成分奎寧才由法國(guó)化學(xué)家分離出來(lái)。1920年以前，奎寧都是主要的抗瘧藥，隨后其他藥物才陸續(xù)開(kāi)發(fā)出來(lái)。

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奎寧的故事

西方世界第一次認(rèn)識(shí)奎寧是在17世紀(jì)30年代，當(dāng)時(shí)西班牙傳教士留在印加帝國(guó)（現(xiàn)在的秘魯）地區(qū)，從當(dāng)?shù)鼐用衲抢锼麄兊弥獜慕痣u納樹(shù)皮中提取的物質(zhì)可以治療發(fā)燒和一些小的疾病，這些疾病后來(lái)被定義為瘧疾。關(guān)于奎寧還有一則流傳很廣的故事，1638年，時(shí)任秘魯總督的西班牙人Chinchon伯爵的夫人患了嚴(yán)重的瘧疾，她的印第安侍女負(fù)責(zé)照料她，侍女在夫人服用的湯藥中加入樹(shù)皮粉末幫助夫人恢復(fù)了健康。西班牙人從此得知樹(shù)皮的秘密，并將其帶回歐洲，后來(lái)成為歐洲著名的解熱藥。然而當(dāng)時(shí)的中國(guó)卻比較落后，1693年康熙皇帝身患瘧疾，朝廷御醫(yī)嘗試了各種辦法都沒(méi)用，只好廣求天下良方。后來(lái)來(lái)自法國(guó)的傳教士洪若翰主動(dòng)獻(xiàn)藥，此藥正是金雞納霜，大臣試服后確有效果，這才讓康熙皇帝服下，很快康熙皇帝就病愈了。康熙為此還賞給他們一間大房子供傳教士們居住，并允許他們?cè)诰┏莻鹘獭：髞?lái)曹雪芹的祖父曹寅得了瘧疾，曾向康熙帝索要金雞納霜，康熙非常重視并賜金雞納霜，可惜曹寅沒(méi)有等到，藥送到前，已然病逝于揚(yáng)州。上述幾則故事有些確有史料記載，有些可能只是傳說(shuō)，但我們不難發(fā)現(xiàn)奎寧用于治療瘧疾已有很久的歷史。

圖 2 傳教士洪若翰獻(xiàn)藥康熙皇帝

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奎寧的合成

在整個(gè)19世紀(jì)，奎寧的需求都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于供應(yīng)，主要是獲取大量原材料以及原材料的運(yùn)輸問(wèn)題，因?yàn)楫?dāng)時(shí)可以獲得奎寧的地區(qū)頻繁地出現(xiàn)戰(zhàn)亂。也正是那時(shí)候，化學(xué)家們開(kāi)始考慮通過(guò)實(shí)驗(yàn)室合成解決奎寧的供應(yīng)問(wèn)題，然而當(dāng)時(shí)僅有極少數(shù)的化學(xué)家能夠意識(shí)到合成化學(xué)的價(jià)值并且化學(xué)技術(shù)也相當(dāng)匱乏。1856年，英國(guó)化學(xué)家William Henry Perkin在老師的建議下嘗試?yán)脙煞肿覰-烯丙基苯甲胺加氧再脫水得到奎寧（圖3），這種“數(shù)學(xué)化”的路線顯然是過(guò)于理想化的。Perkin的嘗試均以失敗告終，卻在這個(gè)過(guò)程偶然發(fā)現(xiàn)了苯胺紫（Mauveine），苯胺紫的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了染料工業(yè)的發(fā)展也讓Perkin獲得巨大財(cái)富。

圖 3 Perkin的奎寧合成設(shè)想與苯胺紫

除此之外，法國(guó)著名化學(xué)家Louis Pasteur曾試圖利用奎寧作為堿來(lái)分離外消旋的酒石酸。在這個(gè)過(guò)程中，Pasteur觀察到將奎寧與硫酸溶液共同作用可以得到一個(gè)新的化合物，這個(gè)化合物現(xiàn)在稱作奎尼辛（quinotoxine），鑒于當(dāng)時(shí)奎寧的結(jié)構(gòu)還不明確，Pasteur本人也就沒(méi)有繼續(xù)深入研究。現(xiàn)在我們知道了反應(yīng)的歷程（圖4，A），也正是這一反應(yīng)幫助化學(xué)家們逐漸揭開(kāi)了奎寧結(jié)構(gòu)的神秘“面紗”。1908年，德國(guó)化學(xué)家Paul Rabe報(bào)道了奎寧的正確原子連接順序并在隨后的二十幾年里一直致力于奎寧的全合成。然而當(dāng)時(shí)奎寧的絕對(duì)構(gòu)型仍是未知，立體化學(xué)分析也就無(wú)從談起。1918年，Rabe以奎尼辛為原料，首先將哌啶環(huán)上的氮原子溴化，然后在強(qiáng)堿作用下脫去鹵化氫，最后用鋁粉還原得到奎寧與另外多個(gè)異構(gòu)體的混合物（圖4，B）。

圖 4 Louis Pasteur和Paul Rabe的工作

盡管Rabe沒(méi)能實(shí)現(xiàn)奎寧的全合成，但其所做的工作卻為后來(lái)的人們合成奎寧奠定了基礎(chǔ)。1944年，奎寧全合成的“接力棒”傳到了一位杰出的化學(xué)家R. B. Woodward手中，他和學(xué)生William von Eggers Doering在哈佛大學(xué)實(shí)現(xiàn)了奎寧“形式上”的全合成（圖5）。由于Rabe的工作已經(jīng)證實(shí)奎寧可以由奎尼辛轉(zhuǎn)化而來(lái)，Woodward和學(xué)生只合成了奎尼辛，因而只能稱之為“形式上”的全合成。Woodward從間羥基苯甲醛出發(fā)，經(jīng)多步反應(yīng)得到奎尼辛，他們的工作意義非常深遠(yuǎn)，影響極大，被化學(xué)界譽(yù)為近代有機(jī)合成里程碑式的成果。

圖 5 R. B. Woodward/Doering的合成路線

然而Woodward的工作仍然缺少了重要的立體控制，直到1970年著名制藥公司羅氏的Milan Uskokovi?采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧（desoxyquinine），然后再氧化得到奎寧，由于發(fā)生在C-9位的氧化是可以立體控制的，因而使奎寧的立體選擇性合成成為可能（圖6）。盡管如此，Milan Uskokovi?得到的奎寧仍然是含有C-8異構(gòu)體的混合物，原因是沒(méi)能實(shí)現(xiàn)C-8的立體選擇性。

圖 6 Milan Uskokovi?的合成路線

時(shí)間來(lái)到21世紀(jì)，哥倫比亞大學(xué)的Stork組利用新的合成策略，真正意義上實(shí)現(xiàn)了奎寧的立體選擇性全合成。Stork采用了與Rabe不同的策略（圖7），即利用SN2烷基化反應(yīng)關(guān)環(huán)。進(jìn)一步分析可發(fā)現(xiàn)，如果能選擇性地在C-8位引入直立鍵的氫原子即可解決C-8位的立體化學(xué)問(wèn)題。根據(jù)上述設(shè)想，需要合成前體亞胺，疊氮通過(guò)Staudinger反應(yīng)生成氮雜葉立德（aza-ylide），隨后和羰基發(fā)生氮雜wittig反應(yīng)（aza-wittig reaction）是一個(gè)合成亞胺不錯(cuò)的方法。最后通過(guò)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換和切斷得到兩個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的合成模塊。

圖 7 Stork組對(duì)奎寧的逆合成分析

在Perkin最初嘗試合成奎寧的近150年之后，Stork第一次用現(xiàn)代的有機(jī)反應(yīng)得到了合成奎寧環(huán)的非環(huán)化前體，再巧妙利用疊氮官能團(tuán)的反應(yīng)關(guān)環(huán)構(gòu)建亞胺中間體，隨后對(duì)C=N高選擇性地加氫還原成功解決C-8位的立體中心，然后通過(guò)簡(jiǎn)單的分子內(nèi)SN2反應(yīng)再次關(guān)環(huán)得到脫氧奎寧，最后通過(guò)選擇性氧化得到真正立體選擇性的奎寧（圖8）。

圖 8 Stork的全合成路線

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結(jié)語(yǔ)

奎寧的結(jié)構(gòu)相對(duì)于某些天然產(chǎn)物分子不算特別復(fù)雜，但因其具有多個(gè)手性中心而為其全合成帶來(lái)一定困難。許多結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的天然產(chǎn)物在確定結(jié)構(gòu)后，全世界諸多課題組會(huì)探索其全合成，往往在幾年時(shí)間里就能實(shí)現(xiàn)全合成，然而奎寧的全合成之路卻經(jīng)歷了一個(gè)半世紀(jì)。可能原因是后來(lái)的化學(xué)家們受Rabe的路線影響較大，而通過(guò)合成奎尼辛的路線難以進(jìn)行不對(duì)稱合成。從奎寧的全合成史可以看出，有機(jī)合成為所有立志于科學(xué)事業(yè)的人提供了充分發(fā)揮聰明才智、大展宏圖的舞臺(tái)，Stork教授正是其中杰出代表。

Stork教授最后一篇論文發(fā)表在著名期刊Organic Letters上，文章介紹了他對(duì)天然產(chǎn)物Germine的全合成研究，經(jīng)歷39步他還是遺憾沒(méi)能得到最終的產(chǎn)物。文章發(fā)表之時(shí)他已95歲高齡卻仍然奮斗在科研一線，這種精神令人敬佩，也定將激勵(lì)后來(lái)者。2017年10月21日，Stork教授永遠(yuǎn)離開(kāi)了他摯愛(ài)的有機(jī)合成崗位，對(duì)有機(jī)合成事業(yè)傾其一生的Stork教授也完美詮釋了“鞠躬盡瘁，死而后已”的內(nèi)涵，致敬！

參考文獻(xiàn)：

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